新輔助同步放化療聯(lián)合手術治療中低位局部進展期直腸癌

陳淅涓，劉英強，姬社青，王建華，劉海龍

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科 河南鄭州 450008)

我國直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，直腸癌好發(fā)于直腸下段，3/4為中低位，確診時70%～80%已屬局部進展期，長期以來外科手術切除是治療直腸癌的首要手段。由于盆腔解剖限制，臨床絕大部分病例屬局部進展期病變，根治性切除率和保肛率低，單純手術效果欠佳。目前認為對于局部進展期中低位直腸癌患者需要手術聯(lián)合輔助放化療的綜合治療，術前新輔助放化療表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢［1］。鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院于2011年9月至2012年9月開展新輔助同步放化療聯(lián)合TME治療中低位局部進展期直腸癌，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年9月至2012年9月，先行新輔助同步放化療后再行全直腸系膜切除術的中低位直腸癌患者共40例。其中男性24例，女性16例，中位年齡48歲(34～70歲)。直腸腫瘤下緣距離肛緣3～8 cm，所有病例均經(jīng)纖維結腸鏡活檢病理確診，胸腹部CT及高分辨率盆腔MRI檢查排除肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移，確定TNM分期為T3-4N0M0或T1-4N1-2M0，臨床分期Ⅱ期18例，Ⅲ期22例。高分化腺癌8例，中分化腺癌20例，低分化腺癌9例，粘液腺癌3例。術前放化療均經(jīng)患者同意并簽署放化療同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 新輔助同步放化療:采用三維適形放射治療技術，應用6 MV X線直線加速器進行術前放療。靶區(qū)勾畫規(guī)范統(tǒng)一如下:CTV:包括直腸系膜區(qū)，骶前區(qū)，髂內(nèi)血管區(qū)，T4腫瘤侵犯前方結構時需照射髂外淋巴結。劑量為50.4 Gy/28 f/38 d，每周5次。放療同時，行同步奧沙利鉑+卡培他濱兩藥聯(lián)合化療，具體用藥:奧沙利鉑60 mg/m2，放療期間每周用藥;卡培他濱825 mg/m2，放療期間連續(xù)服用。放化療結束后休息6～8周，復查腫瘤標志物、直腸指檢、盆腔CT或者MRI等，重新評估后確定手術方案。

1.2.2 TME:新輔助同步放化療后 6～8 周，40例患者均在全麻下行全直腸系膜切除術，其中9例行Miles術，31例行Dixon術。

1.3 隨訪 術后每6個月進行1次隨訪，通過直腸指檢、纖維結腸鏡、CT掃描、PET-CT以及大腸癌腫瘤標志物(CEA，CA19-9)等方法來判斷腫瘤的復發(fā)及轉(zhuǎn)移。所有病例均跟蹤隨訪6～12個月，平均隨訪9個月。

1.4 療效評價 新輔助同步放化療后4周，按照WHO實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)［2］，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。同時，毒副反應參照WHO分級標準，評價新輔助同步放化療的不良反應。病理評價標準參照Dworak’s腫瘤消退分級(tumor regression grading，TRG)進行評定療效:TRG0為腫瘤無消退，腫瘤細胞無變化;TRG1為腫瘤輕度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，但不超過腫瘤組織的25%;TRG2為中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化比例占26%-50%;TRG3為腫瘤消退良好，纖維化細胞長出腫瘤外，比例在50%以上;TRG4為腫瘤完全消退，完全找不到腫瘤細胞，僅見纖維組織。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用描述性統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 同步新輔助放化療后臨床TNM分期的變化及術后病理情況 40例患者新輔助同步放化療后，CR8例、PR 22例、SD10例，均經(jīng)直腸指檢、腸鏡、盆腔CT/MRI及活組織檢查等確認。有效率達75%(30/40)。有30例(75.0%)患者的臨床TNM分期下降。手術標本病理判斷TRG0 2例，TRG1 3例，TRG2 11例，TRG3 15例，TRG4 9例，腫瘤降期應為TRG4+TRG3+TRG2，共35例，占87.5%。本組病例中病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)共計 7例(7/40，17.5%)

2.2 同步新輔助放化療的不良反應 主要不良反應為惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、骨髓抑制、輕度手足綜合征和肛周皮膚反應等。其中，1～2級不良反應發(fā)生率為72.0%，3～4級不良反應發(fā)生率為28.0%。

2.3 根治性切除率和保肛率 本組40例患者中31例行Dixon術，9例行Miles術。40例患者的保肛率為77.5%(31/40)。

2.4 術后并發(fā)癥 術后發(fā)生切口感染3例、吻合口瘺2例、泌尿系感染2例和肺部感染3例，術后并發(fā)癥總的發(fā)生率為25.0%(10/40)。術后患者的住院時間均無明顯延長，亦未見創(chuàng)面愈合延遲。40例患者無1例發(fā)生圍手術期死亡。

3 討論

我國結直腸癌的發(fā)病率約為3.1/10萬～10.7/10萬，直腸癌所占的比例可達70%，資料顯示80%以上直腸癌是處于Ⅱ、Ⅲ期中低位直腸癌［3］。臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期(T1-4N0-2M0)的可手術切除中低位直腸癌，治療首選根治性手術，但是單純根治術后的局部復發(fā)率為15%～65%，全直腸系膜切除術(total mesorectal excision，TME)已被證實可減少直腸癌的局部復發(fā)率。然而，遠處及局部復發(fā)的危險仍持續(xù)威脅著直腸癌患者的生命。術前放化療是目前常用的提高根治性切除率和提高腫瘤局部控制率的治療方法［3-5］。直腸癌的治療主要依據(jù)臨床分期，是多學科綜合治療。直腸癌新輔助同步放化療較單純手術可以提高局部控制率和長期生存率。化療既因放射增敏作用而加強腫瘤局部控制，又可降低遠處轉(zhuǎn)移率而提高總生存率和無瘤生存率。德國CAO/ARO-094隨機臨床實驗［6］，比較了新輔助同步放化療和術后輔助同步放化療，結果顯示，新輔助同步放化療與術后組相比生存率無明顯差異，但保肛率提高1倍，局部復發(fā)率下降1倍，淋巴結陽性率較術后組下降70%，而且晚期并發(fā)癥也明顯下降?？梢姡螺o助同步放化療較術后同步放化療有優(yōu)勢，宜提倡新輔助同步放化療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床治療指南中，對術前分期為T3-4和(或)淋巴結轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，推薦的首選治療方法為新輔助放化療+手術治療+術后輔助化療。本研究旨在探討新輔助同步放化療聯(lián)合TME治療中低位局部進展直腸癌的療效及安全性。本研究采用的新輔助同步放化療方法中，采用奧沙利鉑加卡培他濱兩藥聯(lián)合化療方案，同時行常規(guī)分割放療(總劑量50.4 Gy/28 f/38 d)。新輔助同步放化療后6～8周接受手術治療。新輔助同步放化療后，本組患者中CR 8例、PR 22例、SD 10例，臨床降期率為75.0%。新輔助同步放化療后，無論采取何種手術方式，仍須遵循TME原則。本組患者的腫瘤根治性切除率為100%(40/40)，保肛率為77.5%(31/40)。本研究結果顯示，本組患者的術后相關并發(fā)癥主要包括吻合口瘺2例、切口感染3例、肺感染3例和泌尿系感染2例，術后并發(fā)癥的總發(fā)生率為25.0%(10/40)，無1例發(fā)生圍手術期死亡。本組患者接受同步新輔助放化療的主要不良反應包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、骨髓抑制、輕度手足綜合征和肛周皮膚反應等，其中1～2級不良反應發(fā)生率為72.0%，3～4級不良反應發(fā)生率為28.0%。由此可見，新輔助同步放化療在提高手術保肛率的同時，并未提高手術并發(fā)癥發(fā)生率?？傊叫螺o助放化療可使中低位局部進展期直腸癌患者獲益，提高了腫瘤切除率和保肛率，且并未明顯增加不良反應和手術并發(fā)癥發(fā)生率。

［1］Rashid A，Ahmed S，Ali M，et al.Role of neo-adjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancers［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2010，20(3):175-180.

［2］周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:46.

［3］周總光，王自強.歐美與日本中低位直腸癌診治指南解讀［J］.中國實用外科雜志，2009，4(4):291-292.

［4］Bosset J F，Collette L，Calais G，et al.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer［J］.N Engl J Med，2006，355(11):1114-1123.

［5］蔡鋼，章真.直腸癌的輔助放化療的臨床研究［J］.中國癌癥雜志，2006，16(5):400-401.

［6］Sauer R，Becker H，Hohenberger W，et al.Preoperative versus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer［J］.N Engl J Med，2004，351:1731-1740.