高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系的研究進展

洪 冰，王連環(huán)，林祥燦

(海洋石油總醫(yī)院，天津 300452)

近年來，隨著高蛋白、高嘌呤食物攝入增加及利尿藥、阿司匹林等藥物的廣泛應(yīng)用，高尿酸血癥(HUA)的發(fā)病率明顯升高。臨床已發(fā)現(xiàn)，HUA除可導(dǎo)致痛風(fēng)外，還與冠心病、高血壓病、心力衰竭等心血管疾病密切相關(guān)?，F(xiàn)將近年來HUA與心血管疾病相關(guān)性的研究進展作一綜述。

1 HUA的概念和成因

HUA是以體內(nèi)嘌呤代謝紊亂、尿酸增高為特征的疾病。人類體內(nèi)尿酸由外源性和內(nèi)源性兩部分組成，自富含核苷酸的食物中分解而來的屬于外源性，而從體內(nèi)合成和核酸分解而來的為內(nèi)源性。內(nèi)源性的嘌呤，經(jīng)黃嘌呤氧化酶在肝、腸作用下形成最終降解產(chǎn)物。人類尿酸庫約有1.2 g，其中2/3經(jīng)尿排出1/3由腸道內(nèi)排出(或在腸道內(nèi)被細菌分解)。尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，血尿酸濃度的高低取決于體內(nèi)嘌呤合成量、食入量和尿酸排出量之間的平衡狀態(tài)。任何原因引起的尿酸生成增多和(或)排泄減少，都會導(dǎo)致血尿酸濃度升高。人體血尿酸水平受其產(chǎn)生和排出的多少及某些病理生理因素的影響，與尿酸攝入量關(guān)系不大。目前，國外HUA的定義為血尿酸男性≥416 μmoL/L、女性≥360 μmoL/L，國 內(nèi) 以 ≥ 420 μmoL/L 為 標(biāo) 準［1］。HUA形成的常見原因有以下兩點:①尿酸生成增多:主要由外源性嘌呤攝入過多或嘌呤代謝過程中酶的缺陷所引起。②腎臟尿酸排泄減少:包括腎小球尿酸濾過減少、腎小管重吸收增多、腎小管尿酸分泌減少以及尿酸鹽結(jié)晶在泌尿系統(tǒng)的沉積。

2 HUA與冠心病流行病學(xué)的關(guān)系

2.1 尿酸增高是冠心病的獨立危險因素 目前越來越多的研究證實，尿酸增高是冠心病的獨立危險因素。Kim等［2］對26項前瞻性隊列研究進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，HUA明顯增加冠心病事件發(fā)生的風(fēng)險，是冠心病的獨立危險因素。另有國外研究證明，HUA是代謝綜合征的組成部分;大量流行病學(xué)證據(jù)和臨床研究顯示，HUA與心血管事件的發(fā)生率及病死率相關(guān)，是心血管事件的獨立危險因素［3］。美國第三次全國健康及營養(yǎng)狀況調(diào)查(NHANESⅢ)研究結(jié)果顯示，血尿酸水平＞357 μmol/L是冠心病的獨立危險因素［4］。黎聲飛［5］發(fā)現(xiàn)，冠心病組 HUA 患者較對照組明顯增多，支持HUA是冠心病的獨立危險因素。至于HUA導(dǎo)致冠脈粥樣硬化的發(fā)病機制，基礎(chǔ)研究認為，尿酸沉積于血管內(nèi)皮可直接損傷血管內(nèi)膜，或通過誘發(fā)炎癥反應(yīng)、產(chǎn)生氧自由基而損傷血管內(nèi)膜;國內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平越高，血管內(nèi)皮功能越差，進一步證實血尿酸是冠心病的重要危險因素［6］。在急性冠脈綜合征中，尿酸也扮演著重要的角色。一項對212例急性冠脈綜合征患者的研究顯示，不穩(wěn)定至心膠病(ACS)組血尿酸明顯升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義;在控制其他變量因素影響后，血尿酸與ACS組冠脈評分呈顯著相關(guān)性。說明血尿酸作為反映動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，是ACS的危險因素之一［7］。

2.2 血尿酸水平與冠脈病變程度和預(yù)后呈正相關(guān)

2.2.1 HUA致冠狀動脈硬化的機制 近來研究及薈萃分析進一步證實，HUA增加心血管事件的危險性，且獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素之外，機制可能與尿酸水平增高促進氧化應(yīng)激、導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及血管平滑肌細胞增殖，進一步導(dǎo)致心室重構(gòu)、慢性心力衰竭、猝死等嚴重并發(fā)癥有關(guān)［8～11］。心血管系統(tǒng)中產(chǎn)生尿酸的部位主要是血管壁，血中尿酸水平增高有可能是機體試圖通過內(nèi)源性氧化劑如尿酸的產(chǎn)生來保護自身免受自由基的毒性作用，同時尿酸結(jié)晶又可引起炎癥反應(yīng)［7］;尿酸可直接損傷血管內(nèi)膜，通過促進血小板黏附聚集、影響凝血纖溶功能及嘌呤代謝途徑而促進血栓形成。HUA時，氧自由基生成增加，并參與炎癥反應(yīng)［12］，可使低密度脂蛋白發(fā)生過氧化，而氧化型低密度脂蛋白可致動脈粥樣硬化;氧自由基可激活單核細胞和血小板釋放炎性細胞因子、趨化因子等，促進血管平滑肌增生、內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細胞脫落和血小板黏附，形成不可逆斑塊和血栓;氧自由基還可損傷內(nèi)皮細胞，使脂質(zhì)容易進入血管內(nèi)皮細胞并促進其釋放內(nèi)皮素、表達黏附分子，促進粥樣斑塊形成。另外，HUA時，尿酸鹽沉積于血管壁，可直接損傷血管內(nèi)膜而導(dǎo)致動脈硬化［13］。以上機制可能與HUA導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化有關(guān)。最近流行病學(xué)調(diào)查顯示，HUA與冠心病病死率呈正相關(guān)。

2.2.2 尿酸水平與冠狀動脈的病變程度相關(guān) 王品曉等［14］對388例冠心病患者的研究顯示，隨血尿酸水平增高，冠狀動脈病變從單支、雙支向多支遞增;在控制性別、年齡、吸煙、高血壓、血糖、TC、LDLC的影響后，線性回歸分析仍顯示HUA與冠心病病變程度密切相關(guān)。另外一項國內(nèi)對156例冠心病組和對照組的研究顯示，冠心病組血尿酸水平明顯高于對照組，且隨冠狀動脈病變程度加重，血尿酸水平逐步升高［15］。揭示說明血尿酸水平與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)。

至于HUA對男性和女性影響有所不同的原因，大量流行病學(xué)研究考慮與雌激素水平有關(guān)。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，HUA組較健康對照組血清VLDL上升，提示HUA組發(fā)生了與心血管疾病相同的脂類代謝改變，此從分子水平反映了HUA與心血管疾病的聯(lián)系。根據(jù)上述研究推斷，雌激素對不同性別患者HUA導(dǎo)致的動脈硬化也會造成不同的影響。張晶等對647例冠心病患者和對照組根據(jù)性別進行了對照研究，其中Gensini評分系統(tǒng)用于定量評定各支冠脈的狹窄程度，結(jié)果顯示HUA與冠心病發(fā)生的關(guān)系亦存在性別差異，女性患者的HUA比例高于對照組，且HUA僅在女性是冠心病發(fā)生的影響因素;Logistic回歸分析顯示，與女性非HUA者相比，女性HUA患者年長5歲時其冠心病發(fā)生危險增加1.78倍。此可能與雌激素的保護作用有關(guān)。Freedman等研究發(fā)現(xiàn)，很多HUA患者易發(fā)生冠心病，并以心肌梗死為主，血尿酸水平每增加3 μmol/L，女性死亡率及缺血性心臟病相對危險增加1.48倍。因此，盡管對女性患者群體的現(xiàn)有分析不支持對年齡調(diào)整后HUA與冠心病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，臨床診斷中亦應(yīng)重視高齡女性HUA患者發(fā)生冠心病的危險。

2.2.3 HUA與冠心病的預(yù)后相關(guān) HUA是否是冠心病病情的獨立預(yù)測因子尚存在爭議。有報道患者血尿酸水平每增加59.48 μmol/L，其因心血管及缺血性心臟病病死的危險性增加1%［16］。國內(nèi)研究顯示，HUA確實是冠心病較為顯著的危險因素，是其病變程度的一個預(yù)測因子;長期HUA與冠心病(包括急性心肌梗死)的發(fā)病存在一定關(guān)系，尤其在合并其他冠心病易患因素時更為顯著，同時也對冠心病患者的預(yù)后產(chǎn)生影響［17］。新近研究報道，血清尿素水平與冠狀動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，有可能作為評價冠心病患者斑塊穩(wěn)定性的分子生物標(biāo)志物。

3 HUA致高血壓的流行病學(xué)研究

3.1 HUA導(dǎo)致高血壓的機制 尿酸增高引起高血壓的發(fā)病機制可能與慢性HUA抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)興奮和下調(diào)神經(jīng)型一氧化氮合成酶表達有關(guān)［18］。Johnson 等［19］證實，HUA 可抑制內(nèi)皮一氧化氮釋放、引起血管收縮，進而導(dǎo)致血壓升高，晚期則產(chǎn)生鹽敏感的腎依賴性高血壓。同時，高血壓可能成為HUA的促發(fā)因素，原因之一為引起大血管病變、微血管病變，使組織缺氧，血乳酸水平增高，與尿酸競爭排泄，最終導(dǎo)致血尿酸水平增高;二是部分高血壓患者在長期使用噻嗪類利尿劑后血容量減少，使尿酸重吸收增加，引起 HUA［20］。另外。由于尿酸增高，尿酸結(jié)晶本身對小血管內(nèi)膜有損害，又可加重高血壓并促進并發(fā)癥的發(fā)生，造成惡性循環(huán)。

3.2 血尿酸水平與血壓分級和靶器官損害的關(guān)系尿酸鹽作為炎性物質(zhì)，可刺激中性粒細胞釋放蛋白酶和氧化劑、刺激肥大細胞、激活和促進血小板聚集、血栓形成，而由血小板釋放的細胞因子可促使血管平滑肌增生。有研究證實，隨血壓分級的增高，血尿酸水平逐漸增高。王小婕等［21］研究顯示，老年高血壓患者血尿酸水平明顯高于同齡無高血壓者，其水平隨血壓分級升高雖無統(tǒng)計學(xué)變化，但有增高趨勢。郝雨民［22］將原發(fā)型高血壓患者298例按照尿酸水平分為HUA組77例和正常尿酸組222例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HUA組左心室肥厚、腦梗死、腎損害、視網(wǎng)膜病變等靶器官損害的發(fā)病率顯著高于正常尿酸組，可見尿酸與高血壓靶器官損害的發(fā)生有關(guān);調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、腎小球濾過率等危險因素的影響后，尿酸與靶器官損害發(fā)生的聯(lián)系依然存在。

4 HUA加重心力衰竭的流行病學(xué)研究

4.1 HUA加重心力衰竭的機制 發(fā)生心力衰竭時，血液低氧狀態(tài)會使糖酵解增加、三磷酸生成減少，而三磷酸腺苷的消耗可促使嘌呤降解為黃嘌呤、次黃嘌呤、肌酐和尿酸，隨心力衰竭程度的好轉(zhuǎn)，患者血尿酸濃度會相應(yīng)下降;患者氧攝入量降低、氧分壓下降，使黃嘌呤氧化酶基因表達增強，黃嘌呤氧化酶被激活，促使腺嘌呤降解為肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤和尿酸;患者心排血量減少、腎灌注不足、腎小囊內(nèi)壓下降，導(dǎo)致腎素—血管緊張素系統(tǒng)激活，腎臟對尿酸和鈉的重吸收增加、尿酸排泄受到抑制，導(dǎo)致血尿酸水平升高。慢性心衰時交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)及腎血流增加，并參與炎癥反應(yīng);而尿酸通過對細胞膜結(jié)構(gòu)中不飽和脂質(zhì)的過氧化作用，使細胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而導(dǎo)致心肌病變、心肌代謝障礙，引起心肌舒縮功能障礙、心功能不全。

4.2 血尿酸水平與心衰的嚴重程度和預(yù)后相關(guān)大量臨床研究表明，慢性心衰患者血尿酸水平顯著高于健康對照組，且隨心功能分級升高水平顯著升高。國外研究［9］證實，慢性心衰時血清尿酸水平顯著升高，并與心衰嚴重程度和不良預(yù)后獨立相關(guān)。田勝國等將56例心衰患者按心功能NYHA分級分為Ⅱ級18例、Ⅲ級24例、Ⅳ級14例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血尿酸水平與心功能惡化程度相關(guān)，提示血尿酸水平可反映病情及預(yù)后。劉喜等［23］研究顯示，冠心病心功能不全組HUA發(fā)生率(46.15%)明顯高于心功能正常組(15.20%)，P ＜0.01;隨心功能不全程度加重，HUA 發(fā)生率顯著升高。提示血尿酸水平與冠心病心功能不全嚴重程度呈正相關(guān)，其測定對心功能不全預(yù)防及早期治療有指導(dǎo)意義。

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