惡性外周神經鞘膜瘤的臨床病理分析及文獻復習

彭發(fā)全 黃傳生 詹名花

惡性外周神經鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)是1種具有神經分化潛能的軟組織惡性腫瘤，約占所有軟組織肉瘤的5%～10%［1］。過去也稱惡性神經纖維瘤、神經源性肉瘤、惡性神經鞘瘤等，直到1994年WHO軟組織分類才采用了惡性外周神經鞘膜瘤的命名。MPNST是1種臨床上較少見的軟組織惡性腫瘤，由于其形態(tài)多樣，組織學上易與其它軟組織惡性腫瘤混淆，須結合HE光鏡和免疫組化檢測結果才能做出正確診斷。本文對我院2006～2011年收治的22例惡性外周神經鞘膜瘤進行檢測結果分析，并結合文獻復習，對其組織起源、鑒別診斷及治療預后進行討論。

1 資料與方法

我院2006年～2011年收治MPNST病例22例，其中男性12例，女性10例，男女比例無明顯差異。年齡8～77歲，平均年齡53歲，好發(fā)年齡48～68歲。發(fā)生部位依次為四肢(8例)、軀干(5例)、后腹膜(4例)、胸腹壁(3例)、腹股溝(1例)、椎管(1例)。該病最常見表現是腫塊，或伴有自覺癥狀;其次為疼痛、感覺和運動功能障礙、壓迫癥狀。影像學檢查結果提示軟組織腫塊，境界稍清，與周圍組織分界清楚。本文中有1例腹膜后腫塊2年內復發(fā)4次，且為多發(fā)性腫塊，原病理診斷為神經纖維瘤Ⅰ型。

所有標本均用10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，免疫組化采用Envision兩步法，所用抗體包括Vim、S-100、PGP9.5、CD34、CD117、SMA、EMA、Des、HMB45 及Ki-67，抗體均購自北京中山生物技術有限公司。

3.3.3 大便潛血試驗及蟲卵檢查 重度感染者大便潛血可呈陽性[11]，部分患者大便可查到蟲卵。多項研究證實鉤蟲性十二指腸炎綜合征可致消化道出血[12]，以黑便、貧血、腹脹、腹痛等為主要表現，臨床上表現無特異性，難以與消化系潰瘍出血、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腫瘤出血等相鑒別[13]。本組病例大便常規(guī)找到蟲卵共0例，大便飽和鹽水漂浮法找到蟲卵共2例，大便蟲卵檢查陽性率極低。糞便鹽水漂浮集卵法檢查鉤蟲卵陽性率較低，采用改良加藤厚涂片法( Kato-Katz 法) 檢查可提高檢出陽性率[14]。

2 結果

2.1 巨檢

腫瘤直徑大小為2～15 cm，大多為5～10 cm。14例為孤立單發(fā)結節(jié)，8例為多發(fā)結節(jié)，最多為6枚結節(jié)，直徑大小為2～8 cm。腫塊呈結節(jié)狀，無包膜，境界清楚，部分有假包膜，切面呈灰白、灰紅色，魚肉狀，質軟，部分呈黏液樣改變，其中1例胸壁部分呈透明狀，質脆。

2.2 鏡檢

腫瘤細胞呈波浪狀，核細長，彎曲，柵欄狀及車輻狀排列以及異源性成份分化均提示腫瘤細胞起源于雪旺細胞。Weller 1977分類為3種:①惡性神經瘤，由神經鞘細胞發(fā)生;②惡性神經纖維瘤，由神經鞘、神經纖維和神經束衣、內衣發(fā)生;③神經鞘纖維肉瘤，由神經內衣母細胞或神經束衣發(fā)生。臨床上表現有3種發(fā)生形式，近一半病例系散發(fā)性原發(fā)于大神經干，另一半病例系繼發(fā)于神經纖維瘤病1型惡變，再有極少數病例系發(fā)生在其它腫瘤放射治療后或神經鞘瘤、節(jié)細胞神經瘤的惡變［3］。但也有與這種“起源學說”相反的證據:①僅僅少數腫瘤出現雪旺細胞分化的形態(tài)學特征，或需多切片才能找到局灶性分化區(qū)域，大多數腫瘤有明顯的魚骨刺樣排列，類似于纖維肉瘤，因此有人稱之為神經纖維肉瘤;②許多MPNST超微結構下沒有特征，在神經鞘瘤及神經纖維瘤免疫組化中通常陽性的標記物S-100在MPNST中約40%～50%卻為陰性;③MPNST與神經鞘瘤的關系不似與神經纖維瘤那樣密切，神經鞘瘤惡變是罕見的。研究表明，MPNST是由纖維母細胞、EMA陽性的束膜細胞、雪旺細胞、CD34陽性的樹突狀細胞、原始神經上皮細胞等構成的1種異質性的腫瘤。目前已證明原始的神經脊細胞具有多向分化潛能，除可向神經鞘細胞分化外，還可向間葉和上皮成份分化，因此認為MPNST中多種分化成份均來源于原始神經脊細胞［4～9］。本文中有1例由神經纖維瘤?、裥蛺鹤兌鴣?，1例可見黑色素分化，1例可見高分化軟骨肉瘤分化，足見該腫瘤組織起源于多向分化潛能的原始神經脊細胞。

有下述形態(tài)有助于MPNST的診斷:①富含細胞區(qū)和稀疏細胞區(qū)交錯分布;②梭形細胞S型彎曲，排列成柵欄狀或漩渦狀，有形成觸覺小體樣結構(Wagner-Meissner)的傾向;③細胞核呈波浪狀或逗點狀，常在細胞稀疏區(qū)見到;④出現地圖樣壞死，壞死邊緣瘤細胞呈柵欄狀排列;⑤顯著的厚壁血管，血管周圍有肥碩的細胞聚集，或瘤細胞在血管內皮下區(qū)域增生并疝入管腔;⑥存在異源性成份，特別是橫紋肌肉瘤。但由于MPNST組織形態(tài)學復雜多樣，臨床病理診斷中較難與其它軟組織肉瘤鑒別，主要與以下腫瘤鑒別。

2.3 免疫組化結果

MPNST組織學形態(tài)多樣，大多數腫瘤很像纖維肉瘤，分為纖維細胞為主型、上皮樣細胞為主型及混合型。纖維細胞呈長梭形，胞質豐富，界欠清，核呈波浪狀，彎曲狀，逗點狀或不對稱卵圓形，核染色質均勻或致密，核深染，核仁不顯，核分裂像易見。瘤細胞常排列成長彎曲束狀，交織束狀或鯡骨樣，常見致密細胞束狀區(qū)和細胞稀少區(qū)間插排列構成大理石花紋構象，有時可見呈結節(jié)狀、叢狀、卷曲狀、漩渦狀、柵欄狀、車輻狀、血管外皮瘤樣構象，亦可見圓形或短梭形瘤細胞呈無序排列。上皮樣瘤細胞較大，呈圓形或多邊形，胞質嗜酸性或嗜雙色性，核大，泡狀核，核仁明顯，核分裂像多少不一，瘤細胞排列成密集片狀或短條索狀，多結節(jié)狀或巢狀，周圍可見纖維組織包繞，間有黏液樣基質。有時可見呈印戒細胞樣，透明細胞，多形性上皮樣細胞，橫紋肌樣細胞及梭形的瘤細胞［3］。瘤細胞間的血管多為厚壁血管，管壁常玻璃樣變性，瘤組織常侵犯神經束，并可沿神經間隙呈浸潤性生長，間質常黏液樣變性。分化較好的富含細胞區(qū)域類似纖維肉瘤，部分細胞顯示神經鞘細胞的分化;分化差的腫瘤細胞異型性十分顯著，常出現體積碩大的細胞，單核或多核瘤巨細胞，核分裂像易見，形態(tài)與惡性纖維組織細胞瘤、多形性脂肪肉瘤難區(qū)別。此外，下面一些特點雖無特異性但在MPNST的診斷上具有一定幫助作用:如見透明帶和結節(jié)，橫切面像巨大菊形團;瘤細胞在血管內皮下增生，似瘤細胞疝入血管腔圖像;瘤細胞在神經周和神經內廣泛擴散;出現其它肉瘤少見的間葉或上皮分化異源性成分，如橫紋肌母細胞或橫紋肌肉瘤，軟骨、骨、血管、脂肪及其所形成的肉瘤，或良性和惡性腺體等，少數瘤細胞內外亦可見局灶性色素沉著［12，13］。本文14例以纖維細胞為主型，3例為上皮樣細胞為主型，另5例見纖維細胞為主型中混雜有上皮樣細胞分化，1例伴有黑色素分化，1例伴有異源性成份(軟骨肉瘤)分化。

3 討論

MPNST是1種臨床上較少見的軟組織惡性腫瘤，占全身軟組織惡性腫瘤的6.3%［2］。文獻中MPNST名稱較多，如惡性神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、神經源性肉瘤等，由于其形態(tài)異質性大，結構復雜多樣，缺乏特征性的組織學圖像，與其它軟組織肉瘤鑒別困難，是較難診斷的軟組織腫瘤之一。

MPNST發(fā)病年齡范圍較廣(6～81歲)，主要發(fā)生在成人，高峰年齡為50～59歲，平均38.6歲，20歲以下占10%，繼發(fā)于神經纖維瘤病者年齡較早，男女比例無明顯差異。臨床表現為腫塊及伴發(fā)的臨床癥狀如疼痛、壓迫癥狀、運動和感覺功能障礙等，癥狀持續(xù)時間為2周至20年，平均3.2年［10］。腫瘤主要發(fā)生于四肢、軀干、腹膜后［11］，也見于其它部位如胸腹壁、頰部、上顎、顱底、盆腔、腹股溝、椎管、縱隔等。腫瘤有3種類型:一是術中見腫瘤與神經相連;二是神經纖維瘤惡變或Ⅰ型神經纖維瘤病惡變;三是缺乏與神經相連依據或非神經纖維惡變。多數病例侵犯深部組織，少數侵犯皮膚，根據病變侵犯組織的深淺分為淺表型及深在型。淺表型腫瘤位于真皮或皮下，深在型發(fā)生于神經干如坐骨神經、股神經、橈神經、中間神經及脛腓神經等。大體上，淺表型多為單一結節(jié)狀腫物，體積較小，常有不完整包膜，與周圍組織境界清楚，深在型常為多結節(jié)狀或分葉狀腫物，體積較大。腫瘤切面呈灰白、灰紅色，可有囊性變、黏液變性。本文中12例發(fā)生在四肢及軀干等皮下組織，8例均發(fā)生在后腹膜、盆腔等深部組織，其中1例后腹膜2年內復發(fā)4次，由Ⅰ型神經纖維瘤病惡變。1例發(fā)生在椎管內，切面呈暗紫色，含有大量黑色素，另1例發(fā)生在胸壁伴軟骨肉瘤分化，切面呈灰白色，結節(jié)狀，部分透明，質脆。

綜上所述，數形結合思想是數學研究與學習中的重要數學思想，對于解答問題、記憶數學知識發(fā)揮著關鍵作用，希望通過本文的闡述可以使得初中數學教育工作者深刻認識到數形結合思想的重要意義，在教學實踐中充分、全面、系統(tǒng)地滲透數形結合思想。

3.1 組織起源

腫瘤組織學表現為梭形細胞肉瘤，或有上皮樣細胞分化。細胞豐富，呈長梭形或短梭形;胞質嗜酸性，分界欠清;核呈短梭形，深染，未見明顯核仁，核分裂像易見;部分病例細胞呈上皮樣;胞質豐富，分界欠清;核呈卵圓形，染色質為粗顆粒狀，可見大而明顯的核仁。間質血管豐富并輕度擴張，腫瘤圍繞血管形成結節(jié)狀，呈器官樣排列或血管外皮瘤樣結構。3例腫瘤細胞以上皮樣細胞為主，胞質淡粉染，部分呈透明狀，核染色質呈細顆粒狀或空泡狀，可見大而明顯的核仁。腫瘤細胞被膠原纖維分隔成大小不等的結節(jié)，或圍繞血管排列。1例可見瘤巨細胞，細胞形態(tài)為多形性，易與惡性纖維組織細胞瘤混淆。1例腫瘤呈明顯侵襲性生長，浸潤周圍脂肪，間質膠原化明顯;細胞擠壓變形，以梭形細胞為主，分界欠清;核染色質呈空泡狀。1例以梭形細胞為主，間質中可見大量黑色素沉著;病理診斷:色素型惡性周圍神經鞘膜瘤。另有1例腫瘤細胞以梭形細胞為主，混有少量上皮樣細胞，腫瘤細胞把大小不等的軟骨島分隔成結節(jié)狀，軟骨細胞呈高分化軟骨肉瘤樣改變，病理診斷:惡性周圍神經鞘膜瘤伴軟骨肉瘤分化。

3.2 臨床特征

為提高小麥的產量，播種前需對田間土壤進行處理。一方面，可以提高土壤的肥力，為小麥的生長做準備；另一方面，可以有效去除田間雜草，促進小麥對營養(yǎng)的吸收。

3.3 組織學特征

所有病例Vim呈彌漫強陽性，陽性率為100%;18例S-100陽性，3例局灶性陽性，陽性率約80%;10例PGP 9.5陽性;伴軟骨肉瘤分化病例軟骨島S-100陽性。色素型惡性周圍神經鞘膜瘤 HMB45陽性，Ki-67陽性率為 5%～40%，其余 CD34、CD117、SMA 、EMA、Des均陰性。

3.4 鑒別診斷

非指定端口通常處于邏輯阻塞狀態(tài)，可以接收BPDU，但是不負責轉發(fā)任何數據幀.在啟用STP協(xié)議的二層環(huán)路中，除根端口及指定端口外的其它端口都屬于非指定端口.

纖維細胞為主與纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、單向性滑膜肉瘤、間質瘤鑒別。纖維肉瘤形態(tài)單一，細胞核兩端稍尖多呈鯡骨樣排列，具有更為豐富的膠原，間質無黏液變性，S-100陰性;平滑肌肉瘤多位于平滑肌器官和組織中，核兩端鈍圓，雪茄樣，核周有空泡，SMA、Des陽性;滑膜肉瘤多分布在關節(jié)附近，具有雙向分化特點，細胞束間常有間隙，常有致密透明變性區(qū)和鈣化，局灶性呈腺性上皮分化，Vim、CK陽性;間質瘤常發(fā)生在胃腸臟器及腹腔，細胞形態(tài)及排列結構多樣，易與MPNST混肴，免疫組化CD117陽性、CD34陽性、S-100陰性，鑒別主要依據腫瘤發(fā)生部位及免疫組化結果。

上皮樣細胞為主與惡性黑色素瘤、上皮樣肉瘤、透明細胞肉瘤、原發(fā)或轉移性分化差的癌鑒別。惡性黑色素瘤主要與淺表型MPNST鑒別，前者位置更表淺，常發(fā)生在皮下，細胞呈上皮樣排列成巢狀，周圍有纖維組織間隔，細胞核大深染，有大而明顯的核仁，HMB45、S-100陽性;上皮樣肉瘤呈結節(jié)狀分布，形成“肉芽腫樣”結構，中央為腫瘤性壞死，壞死灶周圍上皮樣瘤細胞呈柵欄狀排列，外面為纖維結締組織;透明細胞肉瘤被纖細的纖維分隔成巢，細胞一致，胞質呈透明或嗜酸性，核居中，圓形或卵圓形，核仁明顯，免疫組化HMB45、S-100陽性;乳腺、涎腺和汗腺發(fā)生的癌均可出現S-100陽性，細胞異型非常顯著，網狀纖維染色瘤細胞內不出現嗜銀纖維，還表達CK、EMA。伴軟骨肉瘤分化的與骨外黏液樣軟骨肉瘤鑒別。后者多呈結節(jié)狀生長，鏡見形態(tài)一致的小細胞形成條索或細胞帶狀，分布在大量的黏液樣基質中，胞質可呈空泡狀，并形成軟骨母細胞樣陷窩。另見腫瘤細胞呈梭形伴輕度多形性，可見局灶性富于細胞區(qū)，核分裂像少見，免疫組化S-100、CD99陽性。

伴橫紋肌分化的與腎外橫紋肌樣瘤鑒別。后者好發(fā)于10歲以下兒童，無結節(jié)狀，瘤細胞上皮樣，胞質豐富，核位于中央或偏位，免疫組化表達Vim、CK、EMA，S-100陰性。

3.5 治療及預后

MPNST是1種侵襲性腫瘤，局部復發(fā)率高，是所有軟組織肉瘤里復發(fā)率最高的腫瘤，約半數病例出現遠處轉移，常轉移到肺及淋巴結，預后較差。外科手術切除腫瘤是其主要的治療手段，術后足量正規(guī)放療是減少手術次數及復發(fā)的重要手段，對化療不敏感。無法切除的腫瘤一般存活3～5年，如果腫瘤沒有被完整切除，從出現癥狀到死亡只有(23.8±15.7)個月。手術切除范圍，切緣有無腫瘤殘留，腫瘤位于軟組織表面抑或深部及膚體的邊端或遠端也與患者的預后有關［14］。國內報道術后5年生存率小于25%，國外報道術后5年生存率在16%～52%，在合并有神經纖維瘤病1型者預后更差僅10%，據文獻報道的46例中16例死于腫瘤，6例發(fā)生轉移，其余24例存活［15］，李懿堂等［16］報道的12例，9例局部切除后復發(fā)1～5次，3例術后7個月至4年死于肺轉移。胡維維等［10］報道的有5例復發(fā)，2例1～1.5年后因肺部轉移死亡。本組病例中，3例0.5～2年內復發(fā)1～2次，1例2年內復發(fā)4次，仍在隨訪中，1例術后2年死于肺部轉移。

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