連續(xù)性血液凈化技術(shù)治療重癥急性胰腺炎的進(jìn)展

北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院（102300）梁萌 封永順

重癥急性胰腺炎（severacute pancreatitis，SAP）是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）中病情較危重的一型，伴有全身炎癥反應(yīng)和多個器官功能的損害，死亡率高。SAP的傳統(tǒng)治療策略以外科手術(shù)治療為主，但隨著細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、微循環(huán)障礙等學(xué)說的出現(xiàn)，其治療策略也逐漸發(fā)展到手術(shù)與非手術(shù)并重，綜合治療和個體化治療。其中，連續(xù)性血液凈化技術(shù)（continuous blood purification，CBP）是SAP治療中一項(xiàng)重要的手段，能夠保持內(nèi)環(huán)境平衡、改善臟器功能、清除炎癥因子、重建機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)、改善預(yù)后[1]，已成為治療SAP中一項(xiàng)重要手段。

1 急性重癥胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

對于SAP發(fā)病機(jī)制，傳統(tǒng)觀點(diǎn)主要包括“胰酶消化學(xué)說”和“自由基損傷學(xué)說”。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，急性重癥胰腺炎患者往往發(fā)展到全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）以及多臟器功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）階段，最終導(dǎo)致死亡。因此，醫(yī)學(xué)工作者提出了“炎癥因子學(xué)說”、“胰腺微循環(huán)障礙學(xué)說”等理論。

1.1 炎癥因子學(xué)說 國內(nèi)外的研究結(jié)果證實(shí)，急性胰腺炎的病情演變過程為：局部表現(xiàn)→SIRS→器官功能障礙。楊正安[2]等對52例急性重癥胰腺炎患者進(jìn)行臨床觀察，其中30例急性重癥胰腺炎Ⅰ級患者中有16例出現(xiàn)SIRS；22例急性重癥胰腺炎Ⅱ級患者中有19例出現(xiàn)SIRS，據(jù)此認(rèn)為，SIRS是急性胰腺炎由局部表現(xiàn)演變?yōu)槠鞴俟δ苷系K的中間環(huán)節(jié)。而引起SIRS的原因則是各種誘因引起的多種炎癥因子的過度釋放，其中主要包括IL-8、IL-6、TNF-α、血小板活化因子（PAF）、磷脂酶A2、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等。這些細(xì)胞因子發(fā)生“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”，最終導(dǎo)致全身過度炎癥反應(yīng)而發(fā)生SIRS，而且隨著全身炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，如發(fā)展到膿毒癥（sepsis）階段，促炎因子與抗炎因子出現(xiàn)了失衡，進(jìn)而發(fā)展為免疫抑制。周虎[3]觀察發(fā)現(xiàn)，SIRS患者血清中TNF-α含量高于對照組（P＜0.05）。尚東[4]等研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者與輕癥急性胰腺炎（MAP）患者比較，血清IL-8、IL-6等促炎因子水平明顯下降，而IL-12等抗炎因子水平升高。余晨[5]等將SAP患者分為SIRS組和sepsis組，發(fā)現(xiàn)SIRS組單核細(xì)胞分泌的各種細(xì)胞因子均較正常人略高，有較活躍的分泌功能，且處于免疫活躍狀態(tài)；而sepsis組單核細(xì)胞分泌的炎癥因子TNF-α和IL-6明顯低于正常人，但抗炎因子IL-10分泌量正常，說明此期患者為免疫抑制狀態(tài)。由此看出，SIRS是各種炎癥因子失衡導(dǎo)致的免疫激活與免疫抑制交替出現(xiàn)的狀態(tài)，因此，若要阻斷SAP的過程就要阻斷SIRS，而阻斷SIRS的方法就是要對各種炎癥因子的失衡進(jìn)行調(diào)節(jié)。

1.2 微循環(huán)障礙學(xué)說 研究顯示，在SAP的過程中，心血管系統(tǒng)會出現(xiàn)相應(yīng)的病理改變。由于SIRS導(dǎo)致心排血量下降，組織供氧不足以及利用氧的能力下降，因此而導(dǎo)致組織缺氧，出現(xiàn)微循環(huán)功能障礙。此外，SAP時機(jī)體存在著粒細(xì)胞過度激活和過度炎癥反應(yīng)，釋放出大量的炎癥介質(zhì)，其中很多介質(zhì)對微循環(huán)具有顯著影響。王浩等[6]對24頭牛黃膽酸鈉注射的急性胰腺炎模型豬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，造模后第6h、12h、24h、36h對照組全身血管阻力逐漸增加，而氧攝取率逐漸降低。Hackert等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血小板激活在AP特別是SAP中扮演著重要角色，在各種程度AP中血栓素水平均有明顯增高。

2 應(yīng)用連續(xù)性血液凈化治療對急性重癥胰腺炎的影響

2.1 清除炎癥因子，重建免疫穩(wěn)態(tài) 由于在SAP過程中，免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了免疫激活與免疫抑制兩種不同的階段，治療重點(diǎn)不應(yīng)該是針對某個單一炎癥介質(zhì)，而是恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。而連續(xù)性血液凈化治療就能夠非選擇性地清除血液中過度表達(dá)的促炎和抗炎因子，調(diào)整其數(shù)量和功能，從而下調(diào)整個炎癥反應(yīng)。余晨[5]等將SAP患者分為SIRS和sepsis兩組，SIRS組經(jīng)過CBP治療后，單核細(xì)胞分泌的TNF-α和IL-6等促炎因子水平有顯著下降，同時抗炎因子IL-10也有所下降，說明對SIRS的免疫活躍狀態(tài)有抑制作用；而在sepsis組經(jīng)過CBP治療后，抗炎因子IL-10水平下降，而炎癥因子TNF-α和IL-6水平無顯著變化或略有升高，說明對sepsis的免疫抑制狀態(tài)亦有改善作用。謝紅浪[8]等觀察13例經(jīng)連續(xù)性靜脈—靜脈血液濾過（CVVH）的SAP患者，其兩種細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β水平均有顯著降低。由此可見，對于SAP，無論處于免疫活躍階段還是免疫抑制階段，CBP均有較好的調(diào)節(jié)作用。

2.2 改善臟器功能 研究顯示，SAP患者經(jīng)CBP治療后，心肺功能以及肝腎功能都有明顯改善，其機(jī)理與清除體內(nèi)毒素、改善炎癥反應(yīng)有關(guān)。廖常彬[9]等觀察16例SAP患者經(jīng)過CBP治療后，患者氧合指數(shù)明顯改善，心率、中心靜脈壓均有所下降（P＜0.05或0.01），而且ALT、膽紅素、BUN、Scr等肝腎功能也有所改善。此外，患者APACHEⅡ評分也有所下降（P＜0.05或0.01）。何清[10]等觀察64例SAP并發(fā)急性肺損傷（ALI）患者，常規(guī)治療結(jié)合CVVH治療組與單純常規(guī)綜合治療組相比，APACHEⅡ評分、PaO2和PaO2/FiO2改善更為顯著（P＜0.01），且血肌酐、尿素氮、總膽紅素較治療前明顯下降（P＜0.05），CVP明顯降低（P＜0.05），存活率顯著提高（P＜0.05）。

2.3 改善微循環(huán)狀態(tài) CBP能夠模擬機(jī)體生理狀態(tài)，緩慢而平穩(wěn)地清除水和溶質(zhì)，糾正水、電解質(zhì)和滲透壓紊亂，從而控制氮質(zhì)血癥，清除組織間隙水腫，改善心、肺等重要臟器功能。此外，液體交換時帶走的熱量可以控制體溫，并可隨時調(diào)整液體平衡，保證臟器得到足夠灌注，因此可以改善SAP過程中的微循環(huán)障礙。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，血液凈化治療后，患者APACHEⅡ評分明顯降低，呼吸、循環(huán)、肝腎功能均有所改善，內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定。在實(shí)驗(yàn)研究方面，王浩[6]等觀察CVVH對SAP模型豬的影響，發(fā)現(xiàn)胰腺炎誘導(dǎo)后6～12h，對照組動物即出現(xiàn)血流動力學(xué)反應(yīng)，心臟指數(shù)、心率和體溫均有升高，而CVVH組的血流動力學(xué)損害可得到一定程度的逆轉(zhuǎn)。

3 連續(xù)性血液凈化技術(shù)開始時機(jī)及撤離時機(jī)

對于SAP患者何時開始CBP治療，目前尚無確定的結(jié)論，但多數(shù)學(xué)者均主張?jiān)缙诩撮_始治療，一般主張72h以內(nèi)開始治療[1]。Yekebas[11]觀察CBP對SAP模型豬的影響，發(fā)現(xiàn)早期治療的動物與較晚治療的動物相比存活率較高。溫偉標(biāo)[12]等通過觀察高流量連續(xù)血液凈化對SAP的影響得出結(jié)論：持續(xù)性血液濾過能夠在早期阻斷細(xì)胞因子的“瀑布效應(yīng)”，阻止次級趨化因子和細(xì)胞因子釋放。因此，強(qiáng)調(diào)一定要在SAP早期就予以CBP治療，且CBP開始得越早，患者預(yù)后越好。李銘新[13]等認(rèn)為，早期使用大劑量置換液有利于病情好轉(zhuǎn)，但長期使用可能并無益處。

對于CBP的撤離時機(jī)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在液體平衡穩(wěn)定和臨床癥狀緩解的基礎(chǔ)上，心率≤90次/min，呼吸≤20次/min時應(yīng)該終止治療。但實(shí)際應(yīng)用中，撤離指征的掌握往往較寬，常根據(jù)實(shí)際情況決定。一般在患者渡過危險期，臨床癥狀改善，體溫正常，血壓平穩(wěn)的情況下即結(jié)束治療或改隔天治療。

4 運(yùn)行模式的選擇

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，低容量血液濾過是ICU的腎臟替代劑量，而高容量血液濾過是ICU的膿毒血癥劑量。Yekebas[11]等觀察了不同CBP模式對SAP模型豬生存率的影響，發(fā)現(xiàn)早期高容量濾過并更換濾器組較其他組生存率高，具有減少肺腎病理改變，改善預(yù)后的作用。溫偉標(biāo)[12]等研究顯示，對于SAP患者，低強(qiáng)度血液濾過（濾液置換速度為1000mL/h的標(biāo)準(zhǔn)血液濾過）不能滿足臨床需要，該類患者應(yīng)給予高流量連續(xù)性血液凈化（濾液置換速度為3000mL/h以上）。此外，在CBP治療過程中，頻繁更換濾器更有利于細(xì)胞因子的清除。

5 不良反應(yīng)

對于CBP治療的不良反應(yīng)，臨床報(bào)道不一。有些學(xué)者認(rèn)為高容量CVVH可以將抗炎因子一并清除，不利于機(jī)體炎癥—抗炎網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的平衡，因此而不利于SAP的恢復(fù)。謝紅浪[8]等報(bào)道，13例SAP患者行CVVH治療，其中有4例發(fā)生低磷血癥，2例出現(xiàn)出血并發(fā)癥。

6 小結(jié)

連續(xù)性血液凈化技術(shù)已經(jīng)超越了腎臟替代治療，成為各種危重癥的治療方法。SAP在其病情發(fā)展過程中往往表現(xiàn)為SIRS或sepsis，因此，CBP可以清除炎癥因子，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，調(diào)節(jié)微循環(huán)狀態(tài)，改善預(yù)后，在SAP綜合治療中已經(jīng)相當(dāng)普遍。但在其治療過程中也會產(chǎn)生一些不利因素，如醫(yī)療成本較高等。如何在臨床實(shí)踐中更好地應(yīng)用這一療法，還有待于學(xué)者們繼續(xù)探索。