ACE2基因在糖尿病慢性并發(fā)癥中作用的研究進(jìn)展

文德重 朱麗艷 楊秀紅

(河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000)

隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展，大量試驗(yàn)表明，腎素－血管緊張素系統(tǒng)(RAS)過度激活是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，因此，調(diào)節(jié)RAS途徑，減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。在RAS系統(tǒng)中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)作為新發(fā)現(xiàn)的家族新成員，能夠高效催化血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)轉(zhuǎn)化為Ang－(1－7)，而Ang－(1－7)能夠拮抗 AngⅡ的效應(yīng)，具有舒張血管，改善心腎功能等重要生理作用。因此，ACE2在調(diào)節(jié)ACE－AngⅡ和ACE2－Ang－(1－7)兩條通路平衡中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，也與糖尿病等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本文現(xiàn)就ACE2基因與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 ACE2基因的生物學(xué)活性

作為RAS關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶，人類ACE2基因已被克隆并定位在染色體Xp22位點(diǎn)上，ACE2蛋白是分子量為120kD的Ⅰ型膜鑲嵌糖蛋白，由805個(gè)氨基酸組成，含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域及18個(gè)外顯子[1]。ACE2的活性催化域和ACE具有同源性，其作用底物為AngⅠ、AngⅡ、激肽類似物及一些心血管多肽，它可以通過降解AngⅠ生成 Ang1－9以及降解 AngⅡ生成 Ang1－7，研究發(fā)現(xiàn)，ACE2對 AngⅡ的親和力是對 AngⅠ的400倍。因此，ACE2水解AngⅡ生成Ang1－7為其主要的作用途徑。ACE2也可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)－β和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)起到抗纖維化、減輕氧化應(yīng)激、抗炎癥作用，但ACE2的生理功能主要通過ACE2－Ang(1－7)－Mas抗衡ACE－AngⅡ－AngⅡ的作用來調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)，從而延緩糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2 ACE2與糖尿病并發(fā)癥

2.1 ACE2與糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，其早期的主要病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性積聚;后期為腎小球、腎小管間質(zhì)的纖維化，并最終導(dǎo)致蛋白尿和腎功能衰竭。Shiota[2]研究表明 ACE2基因敲除型(ACE2－knockout，ACE2－KO)與野生型STZ糖尿病小鼠模型，ACE2－KO小鼠更早出現(xiàn)蛋白尿，且癥狀更加嚴(yán)重，病程發(fā)展更快，且在糖尿病18周時(shí)，ACE2－KO鼠的血肌酐及尿素氮上升水平顯著高于野生型鼠。Tikellis[3]等也研究發(fā)現(xiàn)，ACE2基因缺失的糖尿病小鼠尿白蛋白排泄率較無糖尿病小鼠顯著升高，因此，ACE2作為腎臟局部RAS新組分，在糖尿病具有腎臟保護(hù)功效。ACE2可通過水解高糖刺激下腎臟組織中高表達(dá)的AngⅡ增加腎臟局部的Ang(1－7)。Zhong[4]研究表明，ACE2基因敲除小鼠中出現(xiàn)腎臟組織AngⅡ水平增高，伴有炎癥因子和趨化因子表達(dá)的增加，腎臟纖維連接蛋白、膠原蛋白以及ECM沉積增加，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化形成。

2.2 ACE2與糖尿病心肌病 糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病慢性并發(fā)癥中一類具有特征性的心肌病變，其主要的病理表現(xiàn)為心肌肥大，心室重量/體質(zhì)量比(心臟重量指數(shù))增加，局灶性心肌壞死，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，心肌纖維化。臨床上常表現(xiàn)為不同程度的左室收縮和舒張功能不全，也可伴有心律失常、心源性休克甚至猝死。目前認(rèn)為，RAS激活在DCM的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。糖尿病時(shí)，心肌局部的RAS系統(tǒng)被激活，升高的AngⅡ可直接作用于心肌成纖維細(xì)胞，通過細(xì)胞表面的受體刺激心肌成纖維細(xì)胞增生及膠原代謝的改變，引起心肌間質(zhì)的重建，促進(jìn)心肌間質(zhì)的纖維化[5]。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，敲除ACE2基因的小鼠，心肌AngⅡ水平升高而心功能顯著下降。目前，對于心衰、心肌梗死、高血壓等不同的心血管疾病模型的研究均顯示出ACE2發(fā)揮著強(qiáng)大的心臟保護(hù)作用。于慶濤等[6]研究，通過將攜帶ACE2基因的重組腺病毒轉(zhuǎn)染入糖尿病心肌病大鼠，發(fā)現(xiàn)ACE2的過度表達(dá)減少了心肌組織AngⅡ含量，減輕了糖尿病心肌間質(zhì)纖維化的程度，改善了糖尿病大鼠左室收縮和舒張功能。Huentelman等[7]的研究亦證實(shí)，ACE2的過度表達(dá)可以減輕 AngⅡ灌注所致的心肌肥大和間質(zhì)纖維化。

2.3 ACE2與糖尿病腦病 糖尿病腦病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，以認(rèn)知障礙和大腦的神經(jīng)生理及結(jié)構(gòu)改變?yōu)橹饕攸c(diǎn)，嚴(yán)重的危害了人類健康。目前ACE2影響認(rèn)知功能的機(jī)制還不清楚，ACE2表達(dá)下調(diào)可能通過以下幾種途徑影響認(rèn)知功能:①增加AngⅡ合成。海馬ACE2 mRNA和蛋白水平下調(diào)導(dǎo)致其拮抗ACE作用減弱，AngⅡ合成增多AngⅡ可以抑制大鼠大腦皮質(zhì)中K+誘導(dǎo)的乙酰膽堿的釋放，而乙酰膽堿作為腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能方面的作用已得到公認(rèn)。另外，AngⅡ還可以抑制長時(shí)程(LTP)增強(qiáng)效應(yīng)，加重糖尿病認(rèn)知功能障礙;②減少Ang(1－7)生成。ACE2表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致其水解AngⅠ和AngⅡ生成的Ang(1－7)減少，Ang(1－7)增強(qiáng)LTP并且改善中樞血流的作用減弱;③增強(qiáng)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激是糖尿病腦病重要發(fā)病機(jī)制之一，ACE2能夠下調(diào)氧化應(yīng)激水平，可能是ACE2影響認(rèn)知功能的途徑之一。④增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF－β)過表達(dá)。腦實(shí)質(zhì)過表達(dá)TGF－β可以通過活化血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)Aβ沉積，ACE2可能通過抑制TGF－β，減輕Aβ沉積改善認(rèn)知功能[8]。薛艷艷[9]研究表明:糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙與ACE2 mRNA和蛋白的表達(dá)水平密切相關(guān)，ACE2 mRNA和蛋白的表達(dá)下調(diào)可能是糖尿病腦病的發(fā)病機(jī)制之一。

2.4 ACE2與糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥和人類最嚴(yán)重的致盲眼病之一。AngⅡ主要生理功能是強(qiáng)烈收縮血管，并可調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞增生，促進(jìn)眼內(nèi)新生血管形成。Tikellis等[10]對24周齡的早期糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜中存在ACE2，與正常對照大鼠相比，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的ACE2催化活性明顯增加，也有研究證明AngⅡ?qū)EGF表達(dá)的影響可被AngⅡ受體阻滯劑(ARA)所阻滯;反之，VEGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，引起ACE合成和分泌增加，從而增加患者玻璃體中的AngⅡ水平。因此AngⅡ與VEGF在眼內(nèi)形成類似正反饋的惡性循環(huán)，使玻璃體中新生血管形成及纖維組織增生，最終導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

2.5 ACE2與糖尿病胰腺病變 胰島素分泌相對不足伴胰島素抵抗為2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制，糖尿病時(shí)胰腺局部RAS由于多重因素被激活，造成胰腺血流量減少、局部組織氧化應(yīng)激加強(qiáng)、淀粉樣物質(zhì)沉積、纖維化加重、胰島β細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致胰島素分泌減少，ACE2通過降解AngⅡ產(chǎn)生Ang1－7可能會(huì)發(fā)揮增加血供、抗纖維化、抗凋亡、改善胰島素抵抗等積極生物學(xué)效應(yīng)。Bindom[11]研究發(fā)現(xiàn)，對ACE2基因敲除小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ACE2缺乏可導(dǎo)致胰島素第一時(shí)相分泌減少、空腹血糖升高及糖耐量異常，并伴有胰腺中Mas受體的表達(dá)減少，提示ACE2可能通過影響胰島素分泌參與血糖調(diào)節(jié)。liveira[12]等發(fā)現(xiàn)Ang1－7作用于Mas后增加局部NO及緩激肽水平，使胰腺血流增加，進(jìn)而使胰島素分泌增多;還可以促進(jìn)脂肪組織及骨骼肌的葡萄糖利用，從而改善胰島素抵抗。

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