輕度認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

鄒少雁，谷小云

（1.重慶市開縣云楓街道中心衛(wèi)生院內(nèi)科，重慶 開縣405400；2.重慶市開縣安康醫(yī)院內(nèi)科，重慶 開縣405400）

認(rèn)知功能是指人在覺醒狀態(tài)下始終存在的各種有意識的精神活動，即意識內(nèi)容。而認(rèn)知功能障礙則是指認(rèn)知功能受到不同程度損害的狀態(tài)。輕度認(rèn)知功能障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）是介于正常衰老與癡呆之間的一種認(rèn)知功能損害或過渡狀態(tài)，以記憶障礙為突出表現(xiàn)，可有其他認(rèn)知功能的減退，但日常活動能力不受影響，不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，近年報道認(rèn)為其是阿爾茨海默?。ˋD）的超早期階段［1］。有文獻(xiàn)表明每年約10%～15%的MCI患者發(fā)展為癡呆［2］，因此認(rèn)為MCI是癡呆的高危因素。由于AD為不可逆損害，而MCI經(jīng)積極尋求治療方法可以改善患者生活質(zhì)量，可能實現(xiàn)對老年癡呆的早期診斷及早期干預(yù)，因此成為近年來神經(jīng)科領(lǐng)域研究的熱點。現(xiàn)就輕度認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展綜述如下。

1 MCI的危險因素

高齡。研究結(jié)果表明，高齡是MCI的一個重要危險因素。翟金國等［3］證明MCI的發(fā)生率60～69歲組為6.9%，70～79歲組為8.3%，80歲以上組為12.5%。劉彬等［4］對深圳羅湖區(qū)老年人研究表明MCI的發(fā)生率60歲以上組為15.7%，70歲以上組為35.2%，80歲以上組為31.6%。Frisoni等［5］對1435名75～95歲的非癡呆受試者進(jìn)行基線調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增高，MCI的患病率也隨之增高，75～79歲組MCI的患病率為13.8%，80～84歲組患病率為14.2%，85歲以上組則高達(dá)20%。

高血壓病。Kivipelto等［6］發(fā)現(xiàn)，MCI組中年期高血壓（收縮壓大于等于160mmHg）的患病率（26.8%）高于非MCI組（18.9%）。De-Carli等［7］對369對孿生兄弟進(jìn)行為期23～28年的長期縱向研究表明，中年期舒張壓升高者發(fā)生MCI的相對危險性為1.7（P＜0.05）。Meyer等［8］研究表明，認(rèn)知功能減退人群中高血壓的患病率為78%，而正常對照組僅為35.5%，兩者有極顯著性差異（P＜0.01）。高血壓可以使MCI發(fā)展加速，而控制高血壓可延緩認(rèn)知功能減退。高血壓導(dǎo)致MCI的機(jī)制不同于AD的發(fā)病機(jī)制。慢性原發(fā)性高血壓可導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能改變，磁共振成像顯示白質(zhì)高信號與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

心臟病。Meyer等［8］的研究表明，認(rèn)知功能減退人群中心臟病的患病率為56.1%，而正常對照組僅為24.5%，差異非常顯著（P＜0.01）。因此認(rèn)為心臟病如冠心病、瓣膜性心臟病、充血性心力衰竭等也是MCI的重要危險因素之一。

高脂血癥。馬立華等［9］發(fā)現(xiàn)MCI患者血清載脂蛋白B-100、總膽固醇及甘油三酯與健康對照組比較差異均有顯著性。尚芙蓉等［10］也得出類似的結(jié)論。血清膽固醇升高可導(dǎo)致腦動脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，加速動脈粥樣硬化進(jìn)展，降低腦血流，使腦代謝受損，從而增加認(rèn)知功能損害和癡呆的危險性；此外血清膽固醇升高也可直接影響與認(rèn)知功能障礙有關(guān)的神經(jīng)元變性，其可能的生物學(xué)機(jī)制是血清膽固醇升高影響神經(jīng)細(xì)胞淀粉樣前體蛋白（APP）代謝，加速?-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和沉積，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

短暫性腦缺血發(fā)作。老年人腦血流降低是導(dǎo)致并使MCI發(fā)展加速的重要原因，皮質(zhì)血灌注量降低、灰質(zhì)和白質(zhì)低密度以及腦萎縮與認(rèn)知功能減退呈正相關(guān)。Meyer等［8］對224例有認(rèn)知功能減退危險因素的受試者進(jìn)行平均5.8年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能減退人群中短暫性腦缺血發(fā)作的患病率為26.8%，而正常對照組僅為10.3%，差異非常顯著（P＜0.01）。

糖尿病。Meyer等［8］的研究表明，認(rèn)知功能減退人群中糖尿病的患病率為17.1%，而正常對照組僅為4.4%，有顯著性差異（P＜0.05）。糖尿病是引起動脈粥樣硬化的重要因素，使高血壓、肥胖和血脂異常的發(fā)生率增加。糖尿病通過多種協(xié)同機(jī)制促進(jìn)微小血管病變，包括通過糖基化導(dǎo)致的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致皮質(zhì)血灌注量降低，而皮質(zhì)灌注量降低與認(rèn)知功能減退呈正相關(guān)。

吸煙。Meyer等［8］的研究表明，認(rèn)知功能減退人群中吸煙占75.6%，而正常對照組僅為52.5%。吸煙是導(dǎo)致動脈斑塊增厚的重要因素，它可增強血漿粘度和纖維蛋白原水平，促進(jìn)血小板聚集并使血壓升高，進(jìn)而通過上述機(jī)制導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。流行病學(xué)資料顯示，無論是中等量吸煙還是大量吸煙者，無論年齡大小，只要戒煙2～4年即可使卒中的危險性迅速下降。戒煙5年后，卒中的發(fā)生率與普通人群相似。由此可推測，戒煙亦可降低MCI發(fā)病的危險性。

2 MCI流行病學(xué)

近年雖已對MCI的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)趨于統(tǒng)一，但有關(guān)MCI的發(fā)病率及患病率調(diào)查資料極少，報道的資料多為年齡相關(guān)記憶減退和年齡相關(guān)認(rèn)知功能減退的患病率調(diào)查，但各家所采用的標(biāo)準(zhǔn)不同所獲結(jié)論差距甚大［11］。在一項60歲以上人群總體抽樣研究中［12］，研究者回顧性應(yīng)用記憶障礙的神經(jīng)心理標(biāo)準(zhǔn)，即低于同組群平均值1個標(biāo)準(zhǔn)差，得出流行率略高于3%。Indianapolis健康與老化研究中［13］，通過知情者的報告、醫(yī)師的評價及認(rèn)知測試的表現(xiàn)而作出臨床診斷，4個社區(qū)居民中就有1個有某種形式的認(rèn)知障礙。在PAQUID［14］的研究中，研究者通過病人自述的記憶障礙主述、視覺記憶障礙及患者在小型心理狀態(tài)測試和整體認(rèn)知功能評估中得分在正常范圍來界定MCI，其流行率只有2.8%。加拿大健康與老化研究［14］報道了總體的認(rèn)知障礙（CIND標(biāo)準(zhǔn)）流行率估計為5.3%。在其他的調(diào)查研究中［14］，各種形式的認(rèn)知障礙的流行率在17%～85%，這取決于研究所采用的定義障礙的標(biāo)準(zhǔn)（如單純記憶障礙或任何障礙）及受試者的人口特征（如年齡、受教育水平、性別分布）。

3 MCI生物學(xué)標(biāo)記

近年來的研究顯示，MCI生物學(xué)改變主要為tau蛋白磷酸化和A?沉積，有資料顯示MCI患者腦脊液均呈現(xiàn)有高tau蛋白和低A?1-42的特點，特別是磷酸化tau蛋白231增高與MCI發(fā)病密切相關(guān)［15］。

tau蛋白。編碼tau蛋白的基因位于17號染色體的長臂，因tau蛋白mRNA（tau-mRNA）的修飾剪切不同，可形成6種由352-441個氨基酸構(gòu)成的同功蛋白（isoforms）。目前，已檢出tau蛋白有30多個磷酸化位點，tau蛋白對維持神經(jīng)元軸突中微管的穩(wěn)定起重要作用，而微管與神經(jīng)元中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運有關(guān)［16］。在病理情況下，tau蛋白被異常磷酸化，形成雙螺旋絲，也就失去了維持微管運輸?shù)哪芰?，并沉積在細(xì)胞內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）。一項研究隨訪44例MCI老年人，后來均發(fā)展為AD。比較剛?cè)虢M時的腦脊液tau蛋白，MCI組腦脊液總tau蛋白、磷酸化tau蛋白均比對照組高［17］。對MCI不同轉(zhuǎn)歸者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，腦脊液tau蛋白在發(fā)展為AD或呈進(jìn)行性發(fā)展的MCI者較穩(wěn)定型MCI者明顯升高，Logistic回歸分析表明，升高的腦脊液tau蛋白是認(rèn)知功能減退的預(yù)測因素［18］。另有研究認(rèn)為是磷酸化tau231而不是總tau蛋白與認(rèn)知功能障礙和MCI向AD轉(zhuǎn)化有關(guān)［19］。有多項研究顯示MCI患者的總tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平都比正常對照老人（NC）高，首篇報道MCI的總tau蛋白研究，其鑒別MCI和NC的特異度達(dá)100%，敏感度為90%［16］。Arai等檢測20例MCI患者（最后都發(fā)展為AD）和7例有記憶減退主述但無客觀記憶損害的對照者的腦脊液磷酸化tau蛋白，20例MCI中有13例（65%）增高，而7例對照者的腦脊液磷酸化tau蛋白水平均降低［20］。在一項縱向研究中［2］，所有隨訪后發(fā)展成為AD的MCI患者在發(fā)病前CSF的tau蛋白水平均升高，而那些隨訪后未發(fā)展成AD的MCI患者發(fā)病前CSF的tau蛋白水平?jīng)]有升高，說明CSF中的tau蛋白水平對于預(yù)測MCI患者是否發(fā)展成AD有一定價值。

A?前體蛋白和A?。A?前體蛋白（APP）為跨膜蛋白，由21號染色體的APP基因編碼，其羧基端位于細(xì)胞內(nèi)，氨基端位于細(xì)胞外，正常的APP代謝是在A?區(qū)域（即A?16和A?17之間）的α位點被α分泌酶（α-secretase）切斷，產(chǎn)生一條比較長的有細(xì)胞營養(yǎng)作用的氨基端APP片段，稱為可溶性α-APP（α-sAPP），以及一條包含部分A?肽鏈的羧基端片段。羧基端片段再經(jīng)γ分泌酶（γ-secretase）切斷，釋出其中的A?肽鏈部分（又稱p3）和83個氨基酸的羧基端片段。正常的APP代謝的酶切位點在A?的中央，故不產(chǎn)生A?。異常代謝是先由?分泌酶（?-secretase）在氨基端的第671個氨基酸以后將APP切斷，產(chǎn)生一條可溶性?-APP（?-sAPP）和一條包含全部A?的羧基端片段；后者再經(jīng)γ分泌酶（γ-secretase）切斷，釋出99個氨基酸的羧基端片段和具有神經(jīng)毒性的A? 。A?異質(zhì)多肽因氨基酸數(shù)不同而有多種，其中含42個和40個氨基酸的多肽毒性最大（A?42和A?40），A?42是老年斑的主要成分，A?40主要見于AD的血管性病損，故近年的研究主要集中在測量CSF中這兩種多肽的水平。一項前瞻性隨訪研究表明［18］，90%的CSF-A?42降低的MCI患者在隨訪期發(fā)展為癡呆，而NC組只有10%發(fā)展為癡呆［18］。有數(shù)項研究報道，A?42與A?40的比值對診斷AD更有價值，對MCI的初步研究也提示A?42與A?40的比值對診斷價值更大［21］。Assini等［22］測量不同性別 MCI患者的CSF-A?42并與對照組比較，結(jié)果女性的CSF-A?42顯著高于男性和對照組，這或許是流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)女性AD發(fā)病率高的生物學(xué)解釋。

膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶。對MCI和AD患者海馬、優(yōu)勢額葉、非優(yōu)勢頂葉、優(yōu)勢顳葉、前扣帶回膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性比較發(fā)現(xiàn)，MCI老年人膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性在優(yōu)勢額葉比無認(rèn)知功能障礙老年人明顯增高，而在海馬較無認(rèn)知損害老年人和輕度AD患者都高。非優(yōu)勢頂葉、優(yōu)勢顳葉、前扣帶回皮質(zhì)的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性在MCI老年人、輕度AD患者和無認(rèn)知功能障礙老年人相當(dāng)。各組相互比較發(fā)現(xiàn)，只有終末期AD患者非優(yōu)勢頂葉膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性明顯低于無認(rèn)知功能障礙老年人。表明MCI老年人和輕度AD患者的認(rèn)知功能障礙和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性無關(guān)，至少不僅僅是膽堿能系統(tǒng)功能失調(diào)引起的［23］。

氨基酸。認(rèn)知功能和營養(yǎng)狀況的關(guān)系一直受到研究者的關(guān)注。在高齡老年人中，一項研究發(fā)現(xiàn)癡呆組（96～100歲）的必須氨基酸或非必須氨基酸的比值與日常生活能力評分呈負(fù)相關(guān)，評分越高，代表生活自理能力越差。MCI組（91～104歲）和癡呆組的苯丙氨酸或其他大分子中性氨基酸比值較一般社區(qū)老年人組（90～103歲）和青年對照組（20～50歲）高。所有老年人組（90～104歲）的必須氨基酸或非必須氨基酸的比值都較青年對照組低，而酪氨酸或其他中性氨基酸的比值較青年對照組高［23］。

4 MCI神經(jīng)病理改變

MCI病理可見神經(jīng)元退行性變和丟失，以及海馬結(jié)構(gòu)萎縮。在海馬區(qū)可有淀粉樣斑塊及神經(jīng)炎性斑塊沉積，但斑塊的數(shù)量尚不足以診斷AD。MCI的神經(jīng)元丟失最常見于海馬CA1區(qū)及內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的Ⅱ、Ⅳ層。在MCI患者中，其內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)較對照者內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞少32%，而Ⅱ?qū)由窠?jīng)細(xì)胞丟失可達(dá)60%。有人對11名MCI患者的死亡尸檢報告，結(jié)果表明所有具有MCI遺忘形式的患者顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)都有神經(jīng)纖維退行性改變。海馬容積的減少和記憶損害在女性更為明顯［11，15，24］

5 MCI遺傳學(xué)標(biāo)志

有報道指出，AD患者ApoEε4出現(xiàn)頻率增加，而MCI患者無此現(xiàn)象，尤其在70歲以前［14］。也有研究表明，ApoEε4等位基因頻率在MCI中出現(xiàn)率介于AD患者與健康老年人之間，為MCI是否進(jìn)展為AD的重要預(yù)測因子［25］。攜帶ApoEε4等位基因的老年人更容易發(fā)展成遺忘型MCI［26］。孫中武等［27］的報告與上相似。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)攜帶ApoEε4等位基因的MCI患者呈現(xiàn)更嚴(yán)重的海馬萎縮和認(rèn)知功能損害［28］。對照研究與縱向研究均證實ε4，特別是ε4純合因子是認(rèn)知障礙的重要因子，ε4攜帶者較非攜帶者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險性高2倍。國外研究認(rèn)為，ApoEε4的檢測配合神經(jīng)心理學(xué)的篩查可以大大提高M(jìn)CI向AD轉(zhuǎn)化預(yù)測的敏感度和特異度，那些心理學(xué)測驗分?jǐn)?shù)低的人易進(jìn)展為AD 。

6 MCI的治療

MCI治療的目的是改善患者的認(rèn)知功能，延緩或阻止其進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期。其中膽堿酯酶抑制劑是治療認(rèn)知功能障礙（MCI、VCI）療效最為確切的藥物［30］，特別是新近開發(fā)的具有抗乙酰膽堿酯酶和抗炎作用的雙效新型的乙酰膽堿酯酶抑制劑和非甾體抗炎藥混合性制劑，對MCI具有更好的應(yīng)用前景［31］。此外，腦血管擴(kuò)張劑、鈣離子通道拮抗劑、腦代謝賦活劑、抗氧化劑等也有一定的療效，并在臨床中廣為應(yīng)用［32，33］。最近有學(xué)者認(rèn)為睪酮可改善MCI男性患者的空間記憶能力［34］。有人認(rèn)為多種中藥制劑對MCI患者有積極的預(yù)防及治療作用［35］。癡呆的心理/社會行為治療也是治療中極為重要的部分。另外，環(huán)境治療的作用也越來越受到重視。另外，對患者出現(xiàn)的精神行為、睡眠障礙或其他基礎(chǔ)疾病癥狀進(jìn)行相應(yīng)的處理也極為重要。

7 MCI研究存在問題

目前MCI研究中亟待解決的具體問題為：①建立有效的神經(jīng)心理測驗工具的選擇標(biāo)準(zhǔn)，要考慮到發(fā)病前狀態(tài)、測試方法的誤差、并要涉及到主要認(rèn)知功能區(qū)，對各種類型的MCI都有較高的敏感性和特異性。②發(fā)明靈活的功能狀態(tài)評估工具以便在疾病的最早期評估其功能損害，并制定統(tǒng)一的MCI功能減退標(biāo)準(zhǔn)。③進(jìn)一步了解其他癡呆綜合征（如MCI的其他病理性亞型）的臨床前階段，完善MCI分類系統(tǒng)，使其更簡單實用。④應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的具可比性的評估方法和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行流行病學(xué)研究，獲得總體正常參考數(shù)據(jù)及不同人群的MCI的流行率、發(fā)病率、結(jié)果和亞型的比率估計。⑤用對MCI患者的認(rèn)知改變敏感的工具進(jìn)行神經(jīng)心理測試也許是評估MCI患者對治療的反應(yīng)最適宜的方法。⑥建立預(yù)測MCI發(fā)展為癡呆的危險性的可行性執(zhí)行方案和標(biāo)準(zhǔn)。⑦建立適合中國人的MCI診斷方案、診斷標(biāo)準(zhǔn)及流行病學(xué)數(shù)據(jù)。⑧加強治療學(xué)的研究，提高早期治療指導(dǎo)干預(yù)的作用，通過橫向和縱向比較，建立可行性強、效果明確的早期干預(yù)方案［36］。

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