重組人促血小板生成素治療急性白血病化療后血小板減少癥的療效

余 丹,張 念,程 輝,易 雪

(湖北省武漢市第一醫(yī)院血液內(nèi)科,湖北武漢,430000)

急性白血病(AL)是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,其特征是造血干/祖細胞惡性克隆性增生。目前其治療以化療為主,雖可延長生存期,改善生存質(zhì)量,但化療后的骨髓抑制時,血小板減少往往使后續(xù)化療推遲,甚至增加相關(guān)死亡率[1]。作者采用對照研究,觀察使用重組人促血小板生成素(rhTPO)治療AL患者化療后血小板減少癥的臨床療效及不良反應(yīng),現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年3月1日—2012年8月31日入住本科的急性白血病化療后血小板減少癥患者52例,診斷均符合《血液病診斷及療效標準》[2],其中男30例,女22例;年齡24～67歲,平均42.7歲;急性髓系白血病32例,其中初治療18例,第一次復(fù)發(fā)7例,第一次完全緩解后5例,第一次完全緩解后2例;急性淋巴細胞白血病20例,其中初治療9例,第一次復(fù)發(fā)4例,第一次完全緩解后4例,第三次復(fù)發(fā)1例;按照分子遺傳學(xué)預(yù)后分為高危26例,中危17例,低危9例。將上述患者隨機分為治療組(n=26)和對照組(n=26),治療組使用重組人促血小板生成素(rhTPO)治療,對照組使用重組人白介素-11(rhIL-11)治療。

1.2 治療方法

化療方案:參照2006年及2011年NCCN成人急性白血病診療指南,年齡<60歲急性髓系白血病患者給予蒽環(huán)類/蒽醌類聯(lián)合阿糖胞苷(Ara-C)為主的化療誘導(dǎo)緩解,常用的化療方案有DA、IA、DAE 方案,并給 予 IDAra-C、MEA、MA 等方案鞏固強化治療;年齡≥60歲患者給予CAG方案化療,并間斷給予鞘注;急性早幼粒細胞性白血病患者給予維A酸聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)分化,并給予ID-ARA-C強化,并給予巰基嘌呤、甲氨蝶呤及亞砷酸序貫治療;急性淋系白血病給予DCVP、DVLP、VP方案誘導(dǎo)緩解,給予EA,MTX方案,并間斷給予鞘注。

治療方案:治療組予沈陽三生制藥股份有限公司生產(chǎn) rhTPO(特比澳)15000 U皮下注射,1次/d,當(dāng)BPC≤40×109/L開始使用,連用7d,若未見效,最多可延長至14d或當(dāng)BPC增加50×109/L,即停止給藥;對照組予RHIL-111.5 mg皮下注射 3次/d,當(dāng)BPC≤40×109/L開始使用,連用7 d,若未見效,最多可延長至14 d或當(dāng)BPC升高50×109/L,即停止給藥,出血嚴重或BPC<15×109/L者,予輸注新鮮單采血小板一人份。2組予止血等治療相同,鼻出血患者給予腎上腺素棉球填塞,必要時鼻腔填塞,牙齦出血者給予云南白藥粉末填壓止血,消化道出血患者,給予質(zhì)酯泵止血,必要時消化內(nèi)鏡止血治療,血小板偏低患者均給予酚磺乙胺常規(guī)止血治療。

1.3 觀察指標

治療后觀察指標包括:①化療后出血癥狀、體征變化;②化療開始前血小板,化療后血小板計數(shù):化療結(jié)束第1天開始查外周血血小板計數(shù),隔日1次,當(dāng)BPC≥40×109/L時隔兩日1次,同時觀察患者觀察BPC升高50×109/L時間及血小板恢復(fù)至最告值所需時間;③每位患者化療后輸血小板次數(shù);④治療前后患者出現(xiàn)重組人促血小板素及重組人白介素-11相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料用均數(shù)±標準差表示,二組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用百分率(%)表示,2組間比較采用χ2檢驗或Fisher′s精確概率法。

2 結(jié) 果

治療組患者化療后發(fā)生出血鼻衄者1例,皮膚及黏膜出血點6例,皮膚黏膜紫癜2例,共發(fā)生化療副作用患者9例,化療副作用發(fā)生率為34.62%;對照組患者化療后發(fā)生牙齦滲血2例,皮膚及黏膜出血點7例,皮膚紫癜2例,共發(fā)生化療副作用患者15例,化療副作用發(fā)生率為57.69%。治療組發(fā)生化療副作用的患者例數(shù)顯著少于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.725,P<0.05)。

化療前治療組與對照組血小板分別為(82.64±1.29)×109/L和(90.04±1.01)×109/L,2組比較無顯著差異;化療后治療組與對照組未達完全緩解者例數(shù)分別為1例和2例,余均達完全緩解;2組化療后BPC≤50×109/L時間分別為(7.35±2.64)d、(9.73±1.89)d(t=2.405,P>0.05);治療組及對照組所達血小板最高值分別為治療組(132.15±42.41)×109/L,(110.40±52.32)×109/L(t=6.132,P<0.05);2組患者血小板恢復(fù)至此次治療過程中最高值時間分別為(12.53±1.76)d、(15.31±1.57)d(t=3.405,P<0.05)。

化療后治療組平均每位患者輸注單采血小板的次數(shù)為(2.73±0.43),對照組輸注單采血小板的次數(shù)為(4.21±0.60),2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.216,P<0.05)。

不良反應(yīng)方面,治療組5例患者(19.23%)發(fā)生不良反應(yīng),發(fā)熱1例,關(guān)節(jié)痛3例,頭暈1例。不良反應(yīng)均屬輕微,停藥后自行消失。對照組10例(38.46%)出現(xiàn)不良反應(yīng),其中關(guān)節(jié)疼痛6例,肌肉酸痛2例,發(fā)熱1例,結(jié)膜充血4例。多數(shù)不良反應(yīng)輕微,其中有3例患者同時出現(xiàn)2種以上癥狀,經(jīng)對癥處理后癥狀緩解。治療組不良反應(yīng)明顯少于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.925,P<0.05)。

3 討 論

急性白血病化療后必定出現(xiàn)骨髓抑制,其導(dǎo)致的血小板極度減少極大影響患者化療治療、生存率及平均生存時間。以往在AL骨髓抑制期給予重組人白介素-11及反復(fù)輸注血小板治療,rhIL-11是一種多種功能的細胞因子,可刺激多種造血祖細胞的分化增殖[3],主要不良反應(yīng)是疼痛、水鈉潴留、乏力、頭暈[4]等,且治療所需時間長。反復(fù)血小板輸注易導(dǎo)致輸血相關(guān)移植物抗宿主病及輸注無效,并增加患者移植后并發(fā)癥風(fēng)險,且有增加感染經(jīng)血液傳播疾病的風(fēng)險,選擇安全、有效的藥物對急性白血病患者化療后骨髓抑制具有至關(guān)重要的作用。

重組人血小板生成素(TPO)是促進巨核細胞生長及分化的內(nèi)源性細胞因子,TPO與受體c-Mpl的相互作用及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[5],對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用,包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟,從而提高血小板[6-7]。TPO與促紅細胞生成素、干細胞因子、粒細胞集落刺激因子等共同作用,促進紅系、粒系祖細胞的增殖,促進干細胞進入增殖周期[8]。重組人血小板生成素(rhTPO)是由倉鼠卵巢細胞表達,利用基因重組技術(shù),經(jīng)提純制成的全長糖基化血小板生成素,與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用[9]。國外均有文獻[10-11]報道,rhTPO可改善化療藥物所致的血小板減少。

本研究應(yīng)用rhTPO與rhIL-11對52例化療后血小板減少的急性白血病者進行隨機對照研究。結(jié)果表明化療后使用rhTPO可縮短血小板恢復(fù)時間約3 d,縮短血小板減少的持續(xù)≤50×109/L時間約2 d,且使用rhTPO患者出血臨床表現(xiàn)明顯減少。26例使用rhTPO患者中僅5例出現(xiàn)與該藥相關(guān)的不良反應(yīng),且不良反應(yīng)輕微無需治療;而26例使用IL-11的患者中有10例出現(xiàn)不良反應(yīng),部分患者需要對癥處理,rhTPO不良反應(yīng)輕微,患者可以耐受。因此,rhTPO是一種治療急性白血病化療后血小板減少的有效方法,值得臨床推廣。

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