二次厄羅替尼治療晚期肺腺癌1例報(bào)告

張 潔 班麗英

1 病例介紹

患者男性，43歲，無吸煙史，2007年7月因體檢發(fā)現(xiàn)“右肺占位”，進(jìn)一步CT 檢查：右肺中葉內(nèi)側(cè)段見一不規(guī)則病變，呈串珠樣長條形，最大截面6.8 cm×2.2 cm，胸膜增厚，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，大的約0.8 cm，部分結(jié)節(jié)內(nèi)可見小空洞?？v膈2R、4R、4L、5區(qū)可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大的約1.6 cm×1.1 cm。2007年7月18日行右肺中葉活檢：肺腺癌，中-低分化，邊緣見細(xì)支氣管肺泡癌結(jié)構(gòu)。診斷：右肺癌(CT4N2M1)雙肺轉(zhuǎn)移。采用GP(GEM+DDP)化療6個(gè)周期，復(fù)查肺CT：肺內(nèi)病灶縮小減少，療效：PR。2008年3月出現(xiàn)右胸悶痛，肺CT檢查示肺內(nèi)病灶進(jìn)展，因?yàn)槭嵌€治療，按照NCCN指南可不行EGFR檢測，故予以厄羅替尼第一次口服靶向治療，皮疹Ⅱ度。2008年6月18日行肺CT檢查：雙肺內(nèi)病灶較上一次縮小減少，療效：PR。2008年9月發(fā)現(xiàn)雙例鎖骨上雙頸部淋巴結(jié)腫大；肺CT：雙肺內(nèi)病灶較2008年6月進(jìn)展。診斷：右肺癌(CT4N3M1)，伴雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。給予培美曲塞+DDP化療6個(gè)周期，復(fù)查肺CT：肺內(nèi)病灶縮小減少，療效：PR。2009年5月15日復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病灶進(jìn)展，患者拒絕化療，因第一次厄羅替尼治療有效，故給予厄羅替尼第二次口服，皮疹Ⅲ度。2010年1月復(fù)查CT，療效評(píng)價(jià)為CR，繼續(xù)用藥維持治療。2010年12月28日行肺CT檢查未見異常。上腹CT：肝多發(fā)性轉(zhuǎn)移，腰椎轉(zhuǎn)移。診斷：右肺癌(CT4N2M1)骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移。腰椎給予放療止痛，給予培美曲塞單藥化療2個(gè)周期，療效為PD，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，患者拒絕繼續(xù)化療。于2011年2月應(yīng)用厄羅替尼+索坦聯(lián)合治療，患者出現(xiàn)乏力(Ⅳ度)及血便；療效為PD。2011年5月給予單藥索拉非尼口服，療效為PD。2011年8月4日咳喘加重，復(fù)查肝肺CT病情進(jìn)展，給予對(duì)癥治療。初診時(shí)標(biāo)本經(jīng)中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院行EGFR檢測，結(jié)果顯示：未見EGFR基因18、19、20、21外顯子突變。2012年1月17日患者因呼吸衰竭而死亡。

2 討論

2.1 GP化療結(jié)合厄羅替尼靶向治療非小細(xì)胞癌的療效

近年來，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治療得到了迅速發(fā)展。ECOG1594試驗(yàn)確立了第三代化療藥物(如紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、健擇、長春瑞濱等)聯(lián)合鉑類在晚期NSLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。IPASS研究(一線吉非替尼vs PCb)表明表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)可一線用于EGFR突變患者。但大多數(shù)晚期NSCLC患者在初次治療后病情進(jìn)展。本例患者2007年初診予GP化療有效，進(jìn)展后選用厄羅替尼靶向治療。

EGFR-TKI具有特異靶向性和非細(xì)胞毒性作用，可以將表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性阻斷，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移及其血管生長，最終使腫瘤細(xì)胞凋亡。預(yù)測TKI治療反應(yīng)的臨床指標(biāo)包括女性、無吸煙史、亞洲和腺癌。在分子預(yù)測相關(guān)指標(biāo)中，EGFR基因突變情況是最主要的決定人群指標(biāo)，而其中較常見的是EGFR第18、20外顯子突變(占10%)和第19外顯子缺失(占45%)以及第21外顯子的L858 R位點(diǎn)突變(占40%～45%)。而在BR21的相關(guān)研究中，厄羅替尼在所有亞組均具有明顯的優(yōu)勢[1-2]。厄羅替尼等EGFR-TKI藥物對(duì)部分非小細(xì)胞肺癌患者具有較好的療效，但維持時(shí)間較短，中位疾病進(jìn)展時(shí)間約為6～8個(gè)月，表明存在獲得性耐藥現(xiàn)象。本例晚期肺腺癌患者在通過厄羅替尼治療3個(gè)月后PR，而繼續(xù)用藥到6個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，考慮可能為獲得性耐藥。已有研究報(bào)道[3-5]，吉非替尼耐藥繞過EGFR，從而激活其下游信號(hào)通路發(fā)揮作用，這些耐藥機(jī)制被統(tǒng)稱為“旁路激活途徑”，c-Met基因擴(kuò)增獲得吉非替尼耐藥是通過修復(fù)由ErbB3反式激活介導(dǎo)的PI3K/Akt通路來完成的 ，但c-Met基因擴(kuò)增影響PI3K/Akt通路中的具體位點(diǎn)仍不清楚，尚待進(jìn)一步深入研究。

2.2 EGFR-TKI耐藥的抑制劑

Neratanib(HKI-272)、BIBW2992、PF29980是不可逆EGFR-TKI抑制劑，號(hào)稱“二代EGFR-TKI”，Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示其對(duì)EGFR-TKI耐藥的患者有一定的治療效果，但有待進(jìn)一步完善，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。ARQl97、PF-234106是通過選擇性抑制ALK和MET融合基因發(fā)揮作用的TKI抑制劑，其Ⅰ期臨床研究顯示有較好的抗腫瘤作用，相關(guān)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。另外，對(duì)于聯(lián)合用藥厄羅替尼聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑也有相關(guān)研究，以期望獲得相加和相乘的細(xì)胞穩(wěn)定效應(yīng)。其Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)患者入組標(biāo)準(zhǔn)其必須是非鱗型Ⅲ/Ⅳ非小細(xì)胞肺癌患者，以前曾接受過1個(gè)或多個(gè)療程的化藥治療，以40例入組，34例為Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，其結(jié)果總有效率為20%，無疾病進(jìn)展為6.2個(gè)月，中位生存時(shí)間為12.6個(gè)月[6]。研究[7]表明，EGFR-TKI只阻斷其中1種信號(hào)通路，以致于其它通路可能成為腫瘤細(xì)胞逃逸的機(jī)制；然而多靶點(diǎn)TKI能直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，將腫瘤新生血管的形成阻斷而間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，這種用于非小細(xì)胞肺癌治療的多靶點(diǎn)TKI還沒有上市，還處于臨床試驗(yàn)研究階段。E2501結(jié)果顯示，索拉菲尼比安慰劑可顯著改善患者PFS(3.6個(gè)月 vs 2.0個(gè)月，P=0.009)，且有延長患者OS的趨勢(11.9個(gè)月 vs 9.0個(gè)月，P=0.18)[8]。ZEPHYR兩組患者總生存期無顯著性差異，但凡德他尼組PFS較安慰劑組患者為長[9]。

有些研究[10-12]報(bào)道，EGFR-TKI治療進(jìn)展后經(jīng)過化療等逆轉(zhuǎn)耐藥二次治療仍有效，但具體機(jī)制仍不清楚。本例患者厄羅替尼6個(gè)月治療進(jìn)展后化療，再次進(jìn)展時(shí)因考慮原厄羅替尼有效且患者耐受性好，故二次應(yīng)用厄羅替尼，仍然有效，達(dá)CR，患者生活質(zhì)量高，此期間一直上班。于二次厄羅替尼治療19個(gè)月后病情進(jìn)展。但再次化療無效，第三次應(yīng)用厄羅替尼，并聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物無效。患者此時(shí)于中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院以初診時(shí)標(biāo)本EGFR檢測，結(jié)果顯示：未見EGFR基因18、19、20、21外顯子突變，而此前二次厄羅替尼治療療效較好，與其EGFR檢測結(jié)果不符，可能因?yàn)闀r(shí)間長、標(biāo)本的保存等因素有關(guān)，但既往也有EGFR不突變者厄羅替尼有療效的報(bào)告[13-16]，很遺憾本患者最終未能取得治療后適時(shí)標(biāo)本EGFR檢測。最終患者死于呼吸功能衰竭。

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