低位直腸癌術(shù)前同步放化療的遠(yuǎn)期療效及安全性研究

胡學(xué)鋒 黃國森 閔燕飛 呂志倩 劉桂超 蘇建淳

直腸癌是我國常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增高，大部分患者病期較晚，療效不佳(尤其是T3-4的患者)，高復(fù)發(fā)率及無法保留肛門功能一直困擾著臨床工作者，如何提高低位直腸癌的切除率、保肛率及控制術(shù)后復(fù)發(fā)，成為當(dāng)今研究熱點，我院2005年1月至2009年9月對51例局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行了術(shù)前同步放化療，療效較好，安全性高，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月-2009年9月，經(jīng)病理檢查確診、排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期(T3/T4)低位直腸腺癌(距肛緣≤9 cm)患者51例。男性32例，女性19例。年齡24～75歲，T3期29例，T4期22例。全部病例PS≤2，未接受任何治療。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 患者取俯臥位，真空袋或熱塑體膜固定。6-MVX線，一后兩側(cè)野三野等中心照射技術(shù)，靶區(qū)包括原發(fā)灶、盆腔淋巴引流區(qū)、肛管、會陰和真骨盆壁。上界為L5下緣;下界為肛門下緣，兩側(cè)界為真骨盆外1～2 cm;側(cè)野上下界同后野;后界為骶椎后緣;前界為骶岬前緣2～3 cm。劑量50 Gy，每次2 Gy，照射劑量比2∶1∶1。5周完成。

1.2.2 化學(xué)治療 在放療開始時給予卡培他濱1 650 mg/m2，口服，每天2次，間隔12 h，連用5周。

1.2.3 放化療毒副作用觀察 治療期間每周檢測血肝、腎功能等生化指標(biāo)及相關(guān)腫瘤指標(biāo)物，并記錄大便次數(shù)及末梢神經(jīng)感覺改變。按WHO毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價同步放化療不良反應(yīng)(0～4級)。

1.2.4 手術(shù)治療 放療后休息3～4周行手術(shù)治療，手術(shù)均遵循全直腸系膜切除術(shù)(TME)原則。

1.3 療效評價

術(shù)前行盆腔MRI、腹部超聲檢查。按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為CR:腫瘤完全消退，切除標(biāo)本中已無腫瘤存在;PR:腫瘤部分緩解，切除標(biāo)本腫瘤體積較術(shù)前縮?。?0%，病理結(jié)果顯示腫瘤浸潤深度變淺;SD:病情穩(wěn)定無變化，切除標(biāo)本腫瘤體積縮?。?5%，腫瘤浸潤深度無改變;PD:疾病進(jìn)展、腫瘤增大，腫瘤浸潤深度加深。標(biāo)本還參照DWORAK，S腫瘤消退分級(tumor regression grading，TRG)進(jìn)行評定:TRG0為腫瘤無消退，腫瘤細(xì)胞無變化;TRG1為腫瘤輕微消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，但不超過腫瘤體積的25%;TRG2為中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化占26%～50%;TRG3為腫瘤消退良好，纖維化細(xì)胞長出腫瘤外，占50%以上;TRG4為腫瘤完全消退，完全找不到腫瘤細(xì)胞，僅見纖維組織。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，采用Kaplan-meier法統(tǒng)計分析無病生存與總生存率。

2 結(jié)果

全部患者按計劃完成放、化療。中位隨訪時間64(38～93)個月。術(shù)前發(fā)現(xiàn)3例(5.88%)患者腫瘤臨床完全消退占，未行手術(shù)治療，一直隨診觀察。其余48例患者均行根治性切除術(shù)，完成保肛手術(shù)43例，占直腸癌根治性切除術(shù)的89.58%，全組實際保肛率達(dá)90.20%(46/51)，無疾病進(jìn)展及手術(shù)死亡者。

術(shù)后標(biāo)本有10例未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，確認(rèn)為病理消退，前述臨床消退3例，腫瘤總消退率為25.49%。按WHO評判標(biāo)準(zhǔn)，CR 13例，PR 31例，SD 7例，PD 0例。根據(jù)DWORAK，S腫瘤消退分級(TRG)，TRG0 2例，TRG1 5例，TRG2 11例，TRG3 20例，TRG4 10例，腫瘤降期應(yīng)為TRG4+TRG3+TRG2，本組腫瘤降期共41例，占80.39%。免疫組化結(jié)果顯示其中CEA轉(zhuǎn)陰2例、VEGFR轉(zhuǎn)陰15例。局部復(fù)發(fā)5例，肺轉(zhuǎn)移5例，肝轉(zhuǎn)移12例，5年無病生存率(DFS)70.59%，總生存率(OS)80.39%。

術(shù)前新輔助放化療主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、乏力等。51例患者全部完成術(shù)前同步放化療，1、2級不良反應(yīng)總發(fā)生率為78.43%(40/51)，3、4 級不良反應(yīng)總發(fā)生率為 21.56%(11/51)。無1例因術(shù)前放化療不良反應(yīng)而停止行手術(shù)或死亡。

3 討論

以往單純手術(shù)治療直腸癌存在著較高的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和肛門括約肌功能喪失，嚴(yán)重影響了直腸癌患者的生存和術(shù)后的生活質(zhì)量。上世紀(jì)八九十年代，歐美國家對可手術(shù)切除的直腸癌的單純術(shù)前放射治療做了一系列研究，結(jié)果認(rèn)為新輔助放療可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率。EFCD9203［1］及 EORTC22921［2-3］兩項研究顯示術(shù)前新輔助放化療在術(shù)前新輔助放療的基礎(chǔ)上可以進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)率，同時降低了腫瘤的臨床分期。德國CAO/ARO-094研究［4］顯示術(shù)前同步放化療盡管未能提高總生存率，但是保持著與術(shù)后同步放化療相同的長期生存率，與此同時術(shù)前新輔助放化療在術(shù)后輔助放療的基礎(chǔ)上可以進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步提高保肛率，但并不增加毒副作用，因此確立了新輔助放化療聯(lián)合TNM手術(shù)在直腸癌治療地位，直腸癌新輔助放化療可以使腫瘤消退、降期，從而提高手術(shù)可切除性［5］和保肛成功率［6-7］，同時也可以增加對局部腫瘤控制和提高無病存活期［8-10］，目前術(shù)前新輔助放化療已經(jīng)成為Ⅱ～Ⅲ期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

5-Fu及其衍生物在直腸癌治療中的地位已經(jīng)得到了全世界的公認(rèn)，在直腸癌術(shù)前新房輔助放化療中人們自認(rèn)而然首選5-Fu及其衍生物。大量研究報道［11-13］了5-Fu具有放射增敏作用，其放射曾敏作用已得到認(rèn)可。實踐證明，CF對5-Fu的生化調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)一步促進(jìn)了5-Fu對放射線的增敏作用。5-Fu+CF/卡培他濱與放療同時進(jìn)行是近年來常用方案之一。近年來的臨床實踐證實，對局部晚期直腸癌采取術(shù)前放化療方案，可提高療效，降低腫瘤的臨床分期，利于手術(shù)切除，提高保肛率。在一項研究中，29例局部晚期同步放化療后，23例進(jìn)行了手術(shù)，其中18例為根治術(shù)。術(shù)后病理完全緩解率為13%，腫瘤降期高達(dá)90%。瑞士的一項研究［14］結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助放化療可顯著提高切除率，5年無病生存率顯著提高(66%)。本研究入組病例共51例，經(jīng)術(shù)前放、化療，例患者腫瘤臨床完全消退，腫瘤完全消退率達(dá)25.49%，未見疾病進(jìn)展。按DWORAK，S腫瘤消退分級，病理有效率或降期(TRG2+3+4)為82.14%。本組隨訪5年無病生存率為70.59%，總生存率為80.39%。

CEA、VEGFR在直腸癌的腫瘤學(xué)生物學(xué)特性中有著重要的地位。CEA與直腸癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及病理類型有著非常密切的關(guān)系。而VEGFR在腫瘤血管生成中起著非常重要的作用，它與腫瘤的浸潤、發(fā)展、侵襲高度相關(guān)。CEA、VEGFR的轉(zhuǎn)陰是否與直腸癌局部復(fù)發(fā)率是否有關(guān)系目前還無足夠的證據(jù)，本研究的發(fā)現(xiàn)是否預(yù)示著可以從另一個角度解釋術(shù)前放化療可以降低局部復(fù)發(fā)率呢?有待進(jìn)一步的研究。

本組患者均能完成治療計劃，有1例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，2例出現(xiàn)3級手足綜合征，2例胃腸道Ⅲ度反應(yīng);CAO/ARO-94研究報道很少出現(xiàn)Ⅳ度毒性反應(yīng)，本研究的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)均低于以往國外大型研究［12-13］的數(shù)據(jù)，可能與本研究所選取的樣本量少有關(guān)。

新輔助放化療可以使腫瘤縮小和腫瘤降期，未增加手術(shù)并發(fā)癥，安全可靠，成為當(dāng)今局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。新輔助放化療致腫瘤生物學(xué)特點的改變是否與局部控制率相關(guān)有待我們的進(jìn)一步研究。

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