培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

彭麗萍 張 倞 吳克雄 高麗霞

肺癌是世界范圍內(nèi)的常見腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%，而且大部分確診時已是晚期，無法手術(shù)。一線治療的患者中，將有30% ～40%需要進行二線治療［1］。我科自2009年3月至2012年2月采用培美曲塞單藥二線治療晚期NSCLC 23例，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

晚期NSCLC患者23例，男性13例、女性10例，年齡40～75歲、平均年齡61.2歲。PS評分0～2分，均經(jīng)病理學或組織細胞學確診，其中至少有1個可測量病灶，既往均經(jīng)過多程一線化療失敗，其中有4例曾服用吉非替尼或者厄洛替尼靶向治療。臨床分期:ⅢB期12例，Ⅳ期11例;病理分型:腺癌19例，鱗癌3例，腺鱗癌1例。所有病例化療前白細胞、血小板及肝腎功能、心電圖大致正常，治療前1個月內(nèi)未行放、化療及靶向治療。

1.2 治療方法

培美曲塞500 mg/m2加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中，靜脈滴注10 min以上，靜脈滴注前后氯化鈉沖管。在首次使用培美曲塞7天后肌注維生素B121 000 μg，每9周重復(fù)一次，直至末次治療結(jié)束;用藥前7天開始口服葉酸片，每天劑量400μg，直至末次化療結(jié)束后21天。培美曲塞用藥前日、當日和次日口服地塞米松4 mg。每例患者至少完成2個周期后進行療效評估?；熤薪o予預(yù)防性止吐及護肝藥物，當出現(xiàn)Ⅱ度以上骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療，全組化療2～6個周期。

1.3 評價標準

療效評價按WHO實體瘤客觀療效標準［2］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。以CR+PR為有效率，CR+PR+SD為臨床獲益。中位生存期(MST)為治療開始至死亡時間的中位數(shù)。不良反應(yīng)亦按WHO標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學分析

用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，療效比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

23例患者均完成2個周期以上的化療，均可評價療效。全組CR 0例，PR 4例，SD 13例，PD 6例，總有效率(CR+PR)為17.4%(4/23)，臨床獲益率為(CR+PR+SD)73.9%(17/23)，中位生存期 8.3 個月(3～14個月)。

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，以粒細胞減少為主，Ⅲ度粒細胞減少發(fā)生率為17.4%(4/23)，Ⅳ度4.3%(1/23);血小板減少發(fā)生率低，僅8.6%(2/23);Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐發(fā)生率為8.6%(1/23)，經(jīng)對癥處理后均不影響下一周期治療。未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

3 討論

化療是晚期非小細胞肺癌的主要治療手段之一，其主要治療目的為最大限度地延長生存期，提高患者生活質(zhì)量。晚期非小細胞肺癌總治愈率僅14%［3］。標準的一線含鉑類化療方案有效率為30% ～40%，2年生存率為10% ～15%，中位生存時間為8～10個月［4］。對于一線治療失敗后的患者，目前晚期非小細胞肺癌二線治療方案為:單藥多西紫杉醇、單藥培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼分子靶向治療。

培美曲塞是1種新型抗葉酸、抗代謝藥物，其作用靶點包括嘧啶和嘌呤合成的多種酶，故又名多靶點葉酸拮抗劑。培美曲塞主要通過細胞膜上還原型葉酸載體進入細胞內(nèi)，其轉(zhuǎn)運動力學與甲氨蝶呤類似，在細胞內(nèi)葉酰聚谷氨酸合酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑酃劝彼嵝问剑嗑酃劝彼峄笫古嗝狼诩毎麅?nèi)作用時間延長;培美曲塞能抑制嘌呤與嘧啶合成過程中的多種酶，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶(TS)，抑制2＇-脫氧尿苷-5＇-單磷酸二鈉鹽向 2＇-脫氧胸苷-5＇-單磷酸二鈉鹽轉(zhuǎn)化，從而抑制DNA合成，這個作用與氟尿嘧啶相似;培美曲塞抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸生成障礙，從而使一碳單位代謝異常，這個作用與甲氨蝶呤相似;培美曲塞抑制甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶和氨基咪唑羧酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶，影響嘌呤核苷酸從頭合成［5］。培美曲塞主要通過抑制葉酸代謝途徑中多個關(guān)鍵酶的活性，從而影響嘌呤和嘧啶核苷的生物合成，進而影響腫瘤細胞DNA和RNA的合成，使腫瘤細胞停滯于DNA合成前期(G1期)/DNA合成期(S期)，從而促進腫瘤細胞凋亡。正是這種多靶點性，使得培美曲塞在臨床應(yīng)用中顯示出確切的療效和廣譜的抗腫瘤活性。

Hanna等［6］進行一項大型隨機Ⅲ期臨床研究，571例患者均是經(jīng)過多次化療的非小細胞肺癌患者，隨機分為2組:283例接受多西紫杉醇治療，288例使用培美曲塞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，培美曲塞和多西紫杉醇總有效率分別為9.1%和8.8%;培美曲塞組的中位生存時間為8.3個月，多西紫杉醇組為7.9個月。毒副作用方面的統(tǒng)計結(jié)果令人振奮，培美曲塞組中5%的患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少，而多西紫杉醇組中卻達40%，兩者差異有統(tǒng)計學意義。培美曲塞組中只有2例發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱且需要住院處理，而多西紫杉醇組中有13例患者需要住院處理感染性發(fā)熱。與化療藥物相關(guān)的皮疹和氣喘的發(fā)生率在培美曲塞組為10%，而多西紫杉醇組為24%，且癥狀相對嚴重得多。肝功能檢查表明，培美曲塞組轉(zhuǎn)氨酶升高率為19%，高于多西紫杉醇組，但轉(zhuǎn)氨酶升高是一過性的，而且無轉(zhuǎn)氨酶升高的臨床癥狀?；谶@一研究結(jié)果，美國FDA在2004年8月正式批準培美曲塞用于復(fù)發(fā)和進展非小細胞肺癌的二線治療。Demarinis等［7］在2006年ASCO年會上再次報道了JMEI研究隨診2年后的更新分析，其結(jié)果同前相似，從而進一步證實了初期得出的結(jié)論，2006年NCCN治療指南推薦培美曲塞用于晚期非小細胞肺癌二線治療。

培美曲塞對于晚期肺癌的療效被證實與腫瘤的病理類型相關(guān)。對于腺癌及大細胞癌患者，培美曲塞可以顯著提高其總生存率，并且具有統(tǒng)計學意義。對于鱗癌，多西紫杉醇則具有生存優(yōu)勢。目前對此現(xiàn)象的1種解釋為鱗癌以及高分化的腫瘤細胞具有高表達的胸腺酸合成酶(TS)，而TS的高表達降低了腫瘤細胞對于培美曲塞的敏感性。Lee等［8］韓國學者報道一項由韓國腫瘤研究組開展的多中心前瞻性研究表明:78例既往化療失敗的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者應(yīng)用單藥培美曲塞后疾病控制率為46.2%。

國內(nèi)邱宇安等［9］報道培美曲塞二線治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床獲益率為60.0%。本組23例患者是經(jīng)過多次化療的NSCLC患者，其中4例患者服用過吉非替尼/厄羅替尼，予以培美曲塞單藥化療后，總有效率為17.3%(4/23)，臨床獲益率為73.9%(17/23)，中位生存期8.3個月(3～14個月)。本研究中疾病控制率略高于其它研究資料，其原因可能為本研究中非鱗癌占主要比例，具有病理分型上的優(yōu)勢。

目前，培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌的相關(guān)研究集中在聯(lián)合不同的藥物化療觀察毒性和有效性上。在劑量上，2007年Cullen等證實大劑量(900 mg/m2)培美曲塞二線治療非小細胞肺癌并沒有帶來生存的獲益，而毒性略有增加［10］，因此用于二線治療的培美曲塞標準劑量仍舊是500 mg/m2?？晒┻x擇的聯(lián)合化療藥物包括順鉑、吉西他濱、卡鉑、長春瑞濱等，也不乏聯(lián)合貝伐單抗等分子靶向治療的報道，如培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合一線治療晚期非小細胞肺癌的薈萃分析顯示 CR 0.96%，PR 25%，SD 42.3%，中位生存10.25月，表明患者對培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合化療有比較好的耐受性及有效率［11］。

Niyikiza等［12］研究發(fā)現(xiàn)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高時培美曲塞副作用增加。其中，血清高半胱氨酸水平升高預(yù)示著嚴重的血液學毒性如中性粒細胞減少和血小板減少，而甲基丙二酸水平升高則預(yù)示非血液學毒性的增加，如腹瀉和腸黏膜炎?；熎陂g及時補充葉酸和維生素B12可有效減少患者的不良反應(yīng)。本組所有患者均輔以葉酸和維生素B12治療，不良反應(yīng)比較輕微，患者耐受性好，無化療相關(guān)死亡事件的發(fā)生，值得臨床進一步探討使用。

目前腫瘤治療日益強調(diào)個體化治療，強調(diào)重視生活質(zhì)量的改善，培美曲塞對晚期非小細胞肺癌二線治療是較好的選擇，需指出，由于本研究的臨床病例較少，故仍需進一步大樣本研究。

［1］ Bunn PA Jr，Thatcher N.Systemic treatment for advanced(stageⅢb/IV)non-small cell lung cancer:more treatment options;more things to consider.Introduction〔J〕.Oncologist，2008，13(Suppl 1):1.

［2］ 孫 燕譯.成人及兒童腫瘤內(nèi)科分冊〔M〕.北京:學術(shù)期刊出版社，1988:29.

［3］ Berhoune M，Banu E，Scotte F，et al.Therapeutic strategy for treatment ofmetastatic non-small cell lung cancer〔J〕.Ann Pharmacother，2008，42(8):1640.

［4］ 韋淑貞，山順林.非小細胞肺癌多學科治療的新進展〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2010，18(4):828.

［5］ Adjei AA.Clinical studies of pemetrexed and gemcitabine combinations〔J〕.Ann Oncol，2006，17(Suppl5):29.

［6］ Hanna N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patientswith non-small-cell lung cancer previously treated with hemotherapy〔J〕.JClin Oncol，2004，22(9):1589.

［7］ Demarinis F，Paul S，Hanna N，etal.Survival update for the phaseⅢstudy of pemetrexed vs docetaxel in non-small cell lung cancer(NSCLC)〔J〕.JClin Oncol，2006，24(18s):397.

［8］ Lee HY，Ahn MJ，Park YH，et al.Adenocarcinoma has an excellent outcome with pemetrexed treatment in Korean patients:A prospective，multicenter trial〔J〕.Lung Cancer，2009，3(17):Epub ahead of print.

［9］ 邱宇安，陳火國，靳文劍.培美曲塞二線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效分析〔J〕.實用癌癥雜志，2011，26(1):66.

［10］ Cullen M，Zafloukal P，Sirenson S，et al.Phase Ⅲ study of pemetrexed 900 VS 500 mg/m2in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)〔J〕.ASCO，2007:7727.

［11］ Ye Z，Treat JA.Meta analysis of pemetrexed(P)plus gemcit-abine(G)in first-line，advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).J Clin Oncol，2007，25(18 Suppll):18015.

［12］ Niyikiza C，Baker SD，Seitz DE，et al.Homocysteine and methylmalonic acid:markers to predict and avoid toxicity from pemetrexed therapy〔J〕.Mol Cancer Ther，2002，1(7):545.