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    抗血小板聚集藥物作用機制的研究進展

    2013-04-07 05:41:07中國人民解放軍后勤學院門診部100858李敏
    首都食品與醫(yī)藥 2013年18期
    關(guān)鍵詞:糖蛋白凝血酶拮抗劑

    中國人民解放軍后勤學院門診部(100858)李敏

    血小板的聚集(platelet aggregation)是指血小板與血小板之間的相互粘著,這一過程需要纖維蛋白原、Ca2+及血小板膜上的GPIIb/IIIa的參與。在未受刺激的靜息血小板膜上的GPIIb/IIIa并不能與纖維蛋白原結(jié)合。在致聚劑的激活下,GPIIb/IIIa分子上的纖維蛋白原受體暴露,在Ca2+的作用下纖維蛋白原可與之結(jié)合,從而連接相鄰的血小板,充當聚集的橋梁,使血小板聚集成團。

    血小板聚集反應的形式可因致聚劑的種類及濃度的不同而有差異。如低濃度ADP引起的血小板聚集只出現(xiàn)在第一聚集時相,并很快解聚;中等濃度ADP引起的聚集,在第一時相結(jié)束和解聚后不久,又出現(xiàn)不可逆的第二聚集時相,第二聚集時相的出現(xiàn)是由于血小板釋放內(nèi)源性ADP所致;高濃度ADP引起的聚集,由于第一聚集時相和第二聚集時相相繼發(fā)生,只出現(xiàn)單一的不可逆性聚集。凝血酶所引起的血小板聚集反應與ADP相似,也呈劑量依賴方式,引起單相或雙向血小板聚集。膠原只引起血小板單相的不可逆聚集,聚集反應與釋放反應同時發(fā)生,故膠原所誘發(fā)的血小板單相聚集與內(nèi)源性ADP的釋放和TXA2的形成有關(guān)[1]。

    目前,從血小板發(fā)生聚集作用的機制來看,抗血小板聚集藥物主要有:①抑制血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)誘導的血小板聚集,以阿司匹林(aspirin)為代表;②抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)誘導的血小板聚集,以噻氯匹啶(tic1opidine)、氯吡格雷(clopidogrel)為代表;③血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥,抑制血小板聚集的最終共同途徑,代表藥物為阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)。此外,血小板激活因子(PAF)受體拮抗劑、凝血酶和凝血因子Xa(FXa)抑制劑、鈣離子(Ca2+)通道拮抗劑、5-HT2受體拮抗劑等均有抑制血小板聚集作用,本文依次僅從以上3個方面對抗血小板藥物進行綜述,并簡述一些重要的抗血小板活性。

    1 血栓烷A2(TXA2)抑制劑

    1.1 阿司匹林(ASA) 阿司匹林是最早被應用于抗栓治療的抗血小板藥物,主要用于無ASA過敏或未接受溶栓、抗凝治療的心、腦血管動脈血栓疾病的一、二級預防。ASA的一級預防療效由迄今最大的一項Meta分析再次予以肯定[2],ASA已經(jīng)被確立為治療急性心肌梗死(AMI)、不穩(wěn)定心絞痛及心肌梗死(MI)二級預防的經(jīng)典用藥。ASA在體內(nèi)具有抗血栓的特性,能明顯減少周圍動脈內(nèi)阻塞性血栓的形成。

    1971年,Vane闡明了低濃度阿司匹林的主要作用機制是不可逆阻斷乙?;h(huán)氧酶(COX2)活性部分,從而阻斷TXA2生成的作用,而后者是血小板聚集的一個強力促進因素。高濃度阿司匹林能直接抑制血管壁中合成酶,減少前列環(huán)素的合成,不利于對TXA2作用的對抗和平衡,而且發(fā)生明顯的胃腸道不良反應。因此,使用阿司匹林應選擇合適的劑量,阿司匹林經(jīng)腸胃吸收后30~40min可達峰值,當給予低于160mg的口服劑量在30min可最大程度抑制血小板功能,大多數(shù)人每天只要服用80~100mg的阿司匹林,即可較好地防止動脈血栓形成。在我國,阿司匹林用于腦卒中二級預防推薦劑量為50~100mg/d[3],而用于預防急性心肌梗死或冠心病介入治療手術(shù)后,應每日1次口服300mg[4]。

    1.2 魚油制劑 花生四烯酸(AA)是膜磷脂的正常組成部分,為血栓烷(TXA2)生物合成的前體,經(jīng)環(huán)氧化酶途徑生成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物,再經(jīng)血小板內(nèi)血栓烷合成酶作用生成TXA2。魚油制劑的主要成分是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。動物實驗表明,于動脈腔內(nèi)成形術(shù)前3周開始應用魚油制劑可降低動脈腔內(nèi)成形術(shù)時及術(shù)后血小板的黏附功能,增加血小板膜的流動性,這有助于減輕手術(shù)局部血小板與血管壁的相互作用,防止早期血栓形成及晚期中膜平滑肌細胞的增殖。

    2 磷酸二酯酶(ADP)抑制劑

    血小板內(nèi)的ATP在腺苷酸環(huán)化酶的催化下生成cAMP,cAMP在磷酸二酯酶的作用下代謝成5′-2AMP,cAMP通過cAMP依賴蛋白激酶調(diào)節(jié)血小板功能。血小板聚集本質(zhì)上是一個Ca2+的纖維蛋白原橋連過程,血小板聚集功能受到血小板內(nèi)的cAMP含量調(diào)節(jié),當cAMP含量增加,可以激活蛋白激酶,使蛋白磷酸化,興奮鈣泵并抑制Ca2+從儲庫中釋放,從而抑制血小板的聚集;因此腺苷酸環(huán)化酶激活劑和血小板磷酸二酯酶抑制劑均可增加血小板內(nèi)cAMP含量,抑制血小板聚集[5]。

    2.1 磷酸二酯酶抑制劑

    2.1.1 雙嘧達莫(dipyridamole) 又名潘生丁(persantin),1960年始用于臨床作為血管舒張劑,隨后體外實驗發(fā)現(xiàn)雙嘧達莫可以抑制心血管患者血小板聚集,對血小板有抑制作用,因此逐漸被應用作為抗血小板藥物。其主要的作用機制是抑制磷酸二酯酶,使cAMP增高,也能抑制紅細胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝,進而激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高,還可以刺激前列腺素的釋放以及抑制TXA2的形成。該類藥物的缺點是化學穩(wěn)定性差,半衰期短,必須加倍劑量或者使用緩釋劑才能在24h內(nèi)起到抑制血小板功能的作用。臨床應用發(fā)現(xiàn)其在抗冠狀動脈血栓形成、腦卒中復發(fā)方面有重要作用。在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者的抗血小板治療中,聯(lián)合應用雙嘧達莫和氯吡格雷,可降低近期死亡率且不增加腦出血等副作用。

    2.1.2 西洛他唑[6]西洛他唑是喹啉類衍生物,通過抑制細胞的磷酸二酯酶(特別是對PDEⅢ的抑制)來治療間歇性跛行。西洛他唑及其代謝產(chǎn)物是cAMP2PDEⅢ抑制劑,抑制活性和阻礙cAMP降解(和轉(zhuǎn)化)導致cAMP在血小板和血管內(nèi)上升,抑制了血小板聚集和使血小板擴張,防止血栓形成和血管阻塞,從而達到治療目的。西洛他唑在治療老年血栓性疾病患者血小板聚集上優(yōu)于噻氯匹啶并且副作用小,治療糖尿病下肢血管病變的疼痛和間性跛行癥狀療效明顯優(yōu)于雙嘧達莫。

    2.2 ADP受體拮抗劑 ADP是第一個被發(fā)現(xiàn)可以促進血小板聚集的分子[7],它存在于血小板致密顆粒上,在血小板激活時被釋放并進一步激活周圍循環(huán)中的血小板加速聚集[8],是血小板聚集的重要活性因子之一。ADP在血小板質(zhì)膜上存在3種受體:P2Y1、P2Y12和P2X1。

    P2X1是鈣離子通道受體[9],研究表明,P2X1受體對血小板聚集作用很小。P2Y1和P2Y12則是兩種不同的G蛋白偶聯(lián)受體。P2Y1受體與G蛋白偶聯(lián),激活后誘導血小板變形和快速、可逆性聚集[10]。

    2.2.1 噻氯吡啶 噻氯吡啶是一強效的血小板抑制劑,主要通過與ADP受體P2Y12發(fā)生不可逆結(jié)合而競爭性抑制ADP所誘導的血小板聚集,還可以抑制由花生四烯酸(AA)、膠原、血小板活化因子(PAF)等所引起的血小板聚集和釋放,其最終作用是干擾血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合,從而抑制血小板的激活。噻氯吡啶口服吸收良好,24~48h發(fā)揮作用,3~5d達高峰,t1/2為24~33h。用于預防急性心肌再梗死、一過性腦缺血及中風、治療間歇性跛行等[11]。

    2.2.2 氯吡格雷 氯吡格雷是第二代ADP受體拮抗劑,是一種無活性的藥物前體,進入體內(nèi)經(jīng)肝臟細胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450酶)系(主要是CYP3A4、CYP3A5)氧化成為有活性的代謝產(chǎn)物,該活性產(chǎn)物有一個活化巰基基團,可與P2Y12(ADP的受體)的半胱氨酸殘基形成二硫鍵,不可逆地阻斷ADP與其受體的結(jié)合,進而阻斷ADP激活血小板聚集的整個過程,抑制血小板聚集[12]。每日1次口服75mg,在腸道迅速吸收,從第1d開始明顯抑制ADP誘導的血小板聚集,抑制作用逐漸增強并在3~7d達到穩(wěn)態(tài)。一般中止治療5d內(nèi)血小板聚集和出血時間逐漸回到基線水平。

    3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑

    血小板GPⅡb/Ⅲa是一種膜結(jié)合蛋白,在靜息血小板表面約有8萬個分子。它是纖維蛋白原受體,由α和β兩個亞單位組成的異二聚體,每個亞單位都有胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。在激活劑作用下,血小板活化并導致GPⅡb/Ⅲa受體的空間構(gòu)象發(fā)生變化,以便與纖維蛋白原或Von Wllebrand因子等結(jié)合,從而誘導血小板發(fā)生聚集。血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑結(jié)合到受體上,使其不能與黏附蛋白結(jié)合,從而抑制了血小板的聚集,但并不消除血小板的黏附和分泌等重要功能。

    由于GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原的結(jié)合是血小板聚集的終末共同途徑,因而血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可有效地預防血小板介導的血栓形成。目前,已獲美國FDA批準的主要有3種經(jīng)靜脈的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,即阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班。

    GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的化學類型不盡相同,在抗血小板效力上也存在差異,這也許就是它們在減少患者血栓缺血事件上療效不同的原因之一[13]。阿昔單抗是血小板GPⅡb/Ⅲa受體的人與鼠嵌合單克隆抗體(C7E3),可以與GPⅡb/Ⅲa受體非特異性結(jié)合,使纖維蛋白原不能與GPⅡb/Ⅲa結(jié)合,從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。依替巴肽是肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,通過與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合,占據(jù)其結(jié)合位點,使血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原不能結(jié)合而抑制血小板的聚集。依替巴肽對血小板糖蛋白上Ⅱb/Ⅲa受體的抑制作用是競爭性抑制,濃度越高時抑制作用越強。依替巴肽與Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合是可逆性的,停藥后4h依替巴肽的作用減弱一半。替羅非班(tirofiban)是非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,不具有抗原性,可以與GPⅡb/Ⅲa受體可逆性結(jié)合,選擇性抑制GPⅡb/Ⅲa,進一步阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa結(jié)合,抑制血小板聚集。

    4 通過酶切血小板膜糖蛋白GPIb

    從中華眼鏡蛇毒中分離純化出一個新的金屬蛋白酶atrase A,Atrase對ristocetin和thrombin誘導的血小板聚集有明顯的抑制作用,這種抑制作用可能是與血小板膜糖蛋白GPIb和vWF關(guān)系密切,Western blot結(jié)果也證實了atrase A能特異性酶切血小板膜糖蛋白GPIb,而對vWF沒有表現(xiàn)出裂解作用。在實驗中筆者還發(fā)現(xiàn),atrase A對ristocetin誘導的人PRP血小板聚集有明顯的抑制作用,但對兔PRP誘導的血小板聚集的抑制作用則不明顯,且ristocetin誘導兔血小板的聚集率明顯低于其他5種誘導劑。Atrase A對thrombin誘導的兔血小板聚集有明顯的抑制作用,對人PRP的抑制作用不明顯,造成這些差別的原因和機制尚不清楚,可能與實驗材料的種屬差異性有關(guān),有待于進一步深入研究。

    實驗結(jié)果還顯示,與血小板預孵5min時,atraseA對ADP、PAF、AA、collagen引起的血小板聚集有微弱的抑制作用。隨著預孵時間延長至30min,atrase A對ADP、PAF、AA、collagen引起的血小板聚集有明顯的抑制作用。由于上述4種誘導劑引起血小板聚集的機制不一樣,并有文獻報道[14]蛇毒金屬蛋白酶抑制上述4種誘導劑引起血小板聚集的機制也不相同,而已分離純化出的atrase A是多結(jié)構(gòu)域的金屬蛋白酶,它抑制上述4種誘導劑引起血小板聚集的結(jié)構(gòu)基礎可能與其金屬蛋白酶活性結(jié)構(gòu)域有關(guān),也可能與其去整合素和類去整合素樣結(jié)構(gòu)以及富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系,因此它抑制4種誘導劑引起血小板聚集的具體作用機制還有待于進一步研究。

    血小板的主要生理功能是參與止血與血栓形成,并且在動脈粥樣硬化、腫瘤轉(zhuǎn)移和炎癥反應等病理損傷過程中起著重要的作用。由于蛇毒中的一些金屬蛋白酶能廣泛影響血液凝固、血小板聚集以及血栓的形成,因此充分利用蛇毒資源開發(fā)抗血栓藥已經(jīng)成為研究的熱點。本實驗發(fā)現(xiàn),從中華眼鏡蛇毒中分離純化出的金屬蛋白酶atrase A,通過特異性酶切血小板膜糖蛋白GPIb從而抑制ristocetin和thrombin誘導的血小板聚集,并對ADP、PAF、AA、collagen誘導的血小板聚集的抑制作用具有明顯的時間依賴性。Atrase A是否在體內(nèi)具有抗凝活性以及能否作為一種潛在的抗血栓藥物尚需要進一步的研究和評價。

    5 細胞質(zhì)鈣活化抑制劑和MAPK蛋白磷酸化抑制劑(如ERK2或p38MAPK)

    鈣離子在血小板聚集中起重要作用,并且能夠被凝血酶、膠原或者ADP內(nèi)源性或者外源性激活細胞質(zhì)膜上的受體。Ca2+的增加來自于兩種途徑:內(nèi)在的儲存和通過質(zhì)膜鈣通道進入。G蛋白偶聯(lián)受體的激活,如凝血酶受體PAR1和PAR3或者P2Y ADP[15][16]受體,均導致磷脂酶-β的激活。

    此外,膠原與糖蛋白連結(jié)于血小板,并且提高了PLC的活性,通過磷?;野彼釟埢系腜LCγ-2。因此,兩種類型的受體均能刺激從fromphosphatidylinositol二磷酸中釋放三磷酸肌醇。IP3結(jié)合受體2型IP3分泌顆粒,導致人類的血小板減少,減少鈣的動員[17][18][19]。這種細胞內(nèi)鈣離子的上調(diào),刺激下游區(qū)的靶蛋白,包括鈣調(diào)蛋白激酶,肌漿球蛋白輕鏈激酶和蛋白激酶C。由于這個原因,筆者認為,在膠原活化的血小板中,davallialactone的抗血小板活性是由于對鈣動員的抑制。

    MAPKs包括ERK、p38MAPK和JNK在血小板中可被許多激活劑激活,如膠原和凝血酶[18][19][20][21]。雖然在血小板激活過程中,ERK和p38MAPK所起的作用仍有爭議[22][23]。SB203580、p38MAPK特異性抑制劑,能夠抑制由膠原或凝血酶誘導的血小板的活化[24],研究表明,ERKs在膠原和凝血酶刺激下被激活[25],并且ERKs的激活包含于膠原誘導的血小板的聚集和分泌。在人的血小板中,ERK的級聯(lián)反應需要激活儲存的Ca2+內(nèi)流。雖然激動劑(包括膠原和凝血酶)可以誘導鈣動員,但結(jié)果顯示,為了使Ca2+濃度達到使血小板活化的水平,必須有另外的Ca2+內(nèi)流。因此,在膠原誘導的血小板聚集中,davallia-lactone對ERK2和p38MAPK磷酸化的抑制作用似乎對此物的抗血小板活性有部分作用,細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2均能在血小板中出現(xiàn)。筆者發(fā)現(xiàn),ERK2可被膠原和凝血酶刺激而激活。

    6 結(jié)語

    綜上所述,由于血小板在不同疾病、不同病人和不同疾病階段中所起的作用不同,且影響血小板聚集的因素很多,因此應通過實驗研究、病理檢查、不斷開發(fā)具有新適應癥的抗血小板聚集藥物,從分子生物學角度對血小板與血栓性疾病機制進行更為深入的研究,將有助于發(fā)現(xiàn)新的作用靶點,為研究開發(fā)新型的抗血小板藥物提供更大的發(fā)展空間。多種重要有效成分具有顯著抗血小板聚集作用,但對其作用機制的闡釋尚需要深入。

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