藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

北京市食品藥品監(jiān)督管理局（100053）叢駱駱 等

（接9月上）

3.對(duì)關(guān)鍵的生產(chǎn)工序是否定期進(jìn)行再驗(yàn)證，如：

3.1 滅菌工藝：一年至少一次。

3.2 培養(yǎng)基分裝模擬驗(yàn)證：一年二次。

3.4 生產(chǎn)工藝：以產(chǎn)品年度回顧的方式對(duì)現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的可行性及有效性進(jìn)行評(píng)估，如工藝穩(wěn)定，三年進(jìn)行一次產(chǎn)品工藝驗(yàn)證，對(duì)生產(chǎn)工藝產(chǎn)生疑問時(shí)，應(yīng)進(jìn)行工藝再驗(yàn)證。

3.5 清潔程序：原位清潔（CIP）程序一般每五年進(jìn)行一次再驗(yàn)證，手工清潔程序一般每三年進(jìn)行一次再驗(yàn)證。

3.6 檢驗(yàn)方法：定期（一般為一年）對(duì)檢驗(yàn)方法獲得的結(jié)果作趨勢(shì)分析，如發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)誤差或?qū)δ承?shù)據(jù)產(chǎn)生懷疑時(shí)，應(yīng)實(shí)施再驗(yàn)證。

4.驗(yàn)證結(jié)果是否與首次確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果相比較，并進(jìn)行評(píng)估。

無菌藥品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第47條相關(guān)要求。

無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。

企業(yè)信息化管理是利用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)對(duì)企業(yè)的全部信息和資源進(jìn)行采集并統(tǒng)一管理，從而實(shí)現(xiàn)企業(yè)的現(xiàn)代化、網(wǎng)絡(luò)化管理。其主要包括：人力資源信息化管理、財(cái)務(wù)信息化管理、營(yíng)銷信息化管理等，為企業(yè)的管理、決策等方面提供了很大的方便，促進(jìn)企業(yè)經(jīng)營(yíng)管理[1]。而計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)是其核心技術(shù)，主要意義體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。

培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求。

1. 灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。

2. 灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)。

2.1 有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)。

2.2 有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。

3. 灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)。

3.1 有1支污染，需調(diào)查。

3.2 有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。

4.發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第22條相關(guān)要求。

驗(yàn)證的方式：

1.原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。

2.如沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況。

2.1 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定。

2.2 已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題。

2.4 已明確原料藥的雜質(zhì)情況。

3.回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時(shí)，可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗(yàn)證的補(bǔ)充。

—— 檢查企業(yè)采用的驗(yàn)證方式是否與本條款要求的一致。

第一百四十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。

1.是否制定有驗(yàn)證總計(jì)劃。

2.計(jì)劃中是否對(duì)驗(yàn)證工作提出總體要求，是否包括驗(yàn)證涉及的所有內(nèi)容。

3.是否對(duì)驗(yàn)證工作的目標(biāo)、范圍和要求進(jìn)行了明確的規(guī)定。

4. 是否制定有相關(guān)人員或部門的職責(zé)。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第23條相關(guān)要求。

驗(yàn)證計(jì)劃：

1.應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個(gè)合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝）。

（未完待續(xù)）