關(guān)于醫(yī)療器械工藝用水系統(tǒng)確認(rèn)的研究

北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（100061）王輝 鞏玉香

工藝用水廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械的生產(chǎn)過(guò)程中，根據(jù)不同的工序及質(zhì)量要求，所用的不同要求的水的總稱(chēng)。工藝用水按照不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，應(yīng)符合《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-2006）[1]。純化水、注射用水和滅菌注射用水應(yīng)符合《中國(guó)藥典》[2]規(guī)定，此外，醫(yī)療器械行業(yè)使用分析實(shí)驗(yàn)室用水時(shí)，應(yīng)符合《分析實(shí)驗(yàn)室用水用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T6682-2008）[3]。

1 工藝用水系統(tǒng)確認(rèn)概述

水中需要去除的物質(zhì)包括電解質(zhì)、顆粒、有機(jī)物、微生物。其中電解質(zhì)以各類(lèi)可溶性無(wú)機(jī)物、有機(jī)物離子狀態(tài)存在于水中，因具有導(dǎo)電性，可通過(guò)測(cè)量水的電導(dǎo)率反映這類(lèi)電解質(zhì)在水中的含量；溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有機(jī)酸、有機(jī)金屬化合物等有機(jī)物在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機(jī)碳（TOC）和化學(xué)耗氧量（COD）反映這類(lèi)物質(zhì)在水中的相對(duì)含量；懸浮顆粒主要以泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機(jī)物等為主，用顆粒計(jì)數(shù)器反映這類(lèi)雜質(zhì)在水中的含量；微生物則包括細(xì)菌、浮游生物、藻類(lèi)、病毒、熱原等。工藝用水的制備方法有樹(shù)脂離子交換法、蒸餾冷凝法、電滲析法、反滲透法（RO）、反滲透+電去離子（EDI）法、超濾法等。工藝用水系統(tǒng)應(yīng)能夠持續(xù)、穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)要求、適合產(chǎn)品需求的工藝用水，這主要取決于科學(xué)的設(shè)計(jì)、規(guī)范的安裝、有效的確認(rèn)、正確的使用維護(hù)等幾個(gè)方面。

基于產(chǎn)品和生產(chǎn)需求的工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)確認(rèn)是確認(rèn)工作的前提和基礎(chǔ)，本檢查指南未涉及工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)的內(nèi)容，但生產(chǎn)企業(yè)在工藝用水系統(tǒng)安裝、試運(yùn)行和驗(yàn)證之前應(yīng)充分確認(rèn)該系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是科學(xué)的、適宜的。建議企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、水質(zhì)要求、用水量、工藝布局等，對(duì)工藝用水系統(tǒng)進(jìn)行充分的設(shè)計(jì)確認(rèn)。

2 工藝用水系統(tǒng)確認(rèn)工作小組

工作小組的成員一般應(yīng)包括產(chǎn)品研發(fā)及工藝設(shè)計(jì)人員、生產(chǎn)人員、制水設(shè)備操作維護(hù)人員、工藝用水質(zhì)量控制和檢測(cè)人員、工藝用水系統(tǒng)的供應(yīng)商等。

工藝用水設(shè)備的供應(yīng)商是工藝系統(tǒng)確認(rèn)的重要組成，這一點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)在確認(rèn)工作中容易忽視。在確認(rèn)過(guò)程中關(guān)于圖紙、管道的安裝焊接、管道儀表的證明、運(yùn)行參數(shù)的確認(rèn)、工藝文件操作指南的編寫(xiě)等工作均需要供應(yīng)商的參與。

工作小組應(yīng)確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)需求和相關(guān)技術(shù)要求，制定確認(rèn)方案，按方案完成確認(rèn)工作并形成確認(rèn)記錄和確認(rèn)報(bào)告。

3 工藝用水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)（IQ）

安裝確認(rèn)旨在通過(guò)客觀的證據(jù)，確定工藝用水系統(tǒng)的關(guān)鍵性能和管道系統(tǒng)的安裝，用來(lái)證明設(shè)備已被正確安裝和計(jì)量。一般情況下應(yīng)包含以下因素：①工藝用水系統(tǒng)所處的環(huán)境是清潔的。②工藝用水系統(tǒng)的相關(guān)圖紙及附件資料，一般應(yīng)包括設(shè)備的使用維護(hù)手冊(cè)、制水工藝流程圖、設(shè)備的平面布置圖、電控系統(tǒng)原理圖、電氣接線(xiàn)圖、管線(xiàn)走向圖、取樣點(diǎn)和用水點(diǎn)分布圖等。③核對(duì)制水工藝流程，確定各個(gè)部件、儀表和管路安裝與相關(guān)圖紙的一致性，重點(diǎn)關(guān)注各個(gè)部件和儀表的位置、標(biāo)識(shí)、流向和取樣點(diǎn)等內(nèi)容。④核對(duì)相關(guān)設(shè)備和部件的清單，檢查其已經(jīng)正確安裝，應(yīng)注意容器內(nèi)部的設(shè)備，如呼吸器濾芯等。⑤核對(duì)制水設(shè)備的電源連接和安全措施正常，如安全閥、壓力容器、電氣安全等。⑥核對(duì)相關(guān)監(jiān)測(cè)用檢測(cè)儀表的清單，包括流量計(jì)、壓力表、電導(dǎo)率儀、總有機(jī)碳檢測(cè)儀等；對(duì)于關(guān)鍵的在線(xiàn)檢測(cè)儀表，如電導(dǎo)率儀和總有機(jī)碳檢測(cè)儀，建議企業(yè)應(yīng)進(jìn)行計(jì)量或采用內(nèi)部校準(zhǔn)等方法確保儀表的準(zhǔn)確性。鑒于工藝用水的制備屬于特殊過(guò)程，而水質(zhì)全項(xiàng)目檢測(cè)有滯后性，工藝用水系統(tǒng)的在線(xiàn)監(jiān)測(cè)儀表對(duì)水質(zhì)的監(jiān)測(cè)起到了重要作用。對(duì)在線(xiàn)監(jiān)測(cè)設(shè)備的計(jì)量檢定存在一定的實(shí)際困難，但企業(yè)應(yīng)盡量對(duì)相關(guān)儀表特別是關(guān)鍵儀表進(jìn)行計(jì)量或內(nèi)部校準(zhǔn)，并在設(shè)備的采購(gòu)安裝和維修換件時(shí)考慮儀表的計(jì)量檢定問(wèn)題。⑦確認(rèn)控制系統(tǒng)的硬件已正確安裝，軟件可正常運(yùn)行。⑧核對(duì)工藝用水系統(tǒng)中與水直接接觸部分的部件和管道的相關(guān)材質(zhì)證明，應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。⑨確認(rèn)管道焊接符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，可核對(duì)焊接者的資質(zhì)、相關(guān)焊接記錄等，應(yīng)關(guān)注焊接接縫的方式。⑩確認(rèn)靜壓力試驗(yàn)合格，核對(duì)試驗(yàn)記錄。

11確定工藝用水系統(tǒng)已清洗，不銹鋼組件已鈍化，核對(duì)清洗和鈍化記錄。

12確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)已進(jìn)行了消毒。

13水處理設(shè)備的試運(yùn)行，如啟動(dòng)、關(guān)機(jī)、報(bào)警等。

14編制工藝用水系統(tǒng)的生產(chǎn)和檢驗(yàn)的操作規(guī)程及相關(guān)制度的草案。15操作人員和檢測(cè)人員的培訓(xùn)及資格確認(rèn)。

4 工藝用水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)（OQ）

運(yùn)行確認(rèn)旨在通過(guò)客觀的證據(jù)，確定工藝用水系統(tǒng)能夠按照設(shè)定的參數(shù)運(yùn)行，并產(chǎn)生符合標(biāo)準(zhǔn)要求的工藝用水。一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：①工藝用水系統(tǒng)試運(yùn)行，確定預(yù)處理系統(tǒng)、脫鹽裝置、后處理裝置、貯存裝置、控制系統(tǒng)和儀器儀表能夠按照預(yù)定的設(shè)計(jì)參數(shù)及上下極限參數(shù)時(shí)能夠正常運(yùn)行，并能生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)要求的工藝用水。②自動(dòng)控制系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)測(cè)試，一般包括控制面板功能正常，報(bào)警系統(tǒng)的靈敏性等。③定時(shí)監(jiān)測(cè)并記錄監(jiān)測(cè)儀表的數(shù)據(jù)，確認(rèn)運(yùn)行參數(shù)的正確并確認(rèn)系統(tǒng)到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的時(shí)間。④模擬使用點(diǎn)的實(shí)際使用情況，確定使用點(diǎn)的使用方法，確定系統(tǒng)開(kāi)啟后終端能夠正常使用的時(shí)間。⑤確定工藝用水系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)和在線(xiàn)監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目和要求，如電導(dǎo)率、pH值等。⑥模擬實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中可能遇到的各種情況，尤其是電源中斷時(shí)系統(tǒng)的安全性。如設(shè)備重啟、電源中斷等情況下，儀器儀表、閥門(mén)應(yīng)處于安全的位置，恢復(fù)正常時(shí)，系統(tǒng)應(yīng)自動(dòng)恢復(fù)到原有的工作狀態(tài)。⑦應(yīng)考慮不同流量下水質(zhì)的情況，分別取樣測(cè)試最低流量和最高流量。⑧驗(yàn)證相關(guān)工藝用水系統(tǒng)的相關(guān)管理和操作規(guī)程的適用性，一般應(yīng)包括工藝用水系統(tǒng)的使用、監(jiān)測(cè)、維護(hù)、消毒和故障排除等方面。同時(shí)還應(yīng)制定工藝用水系統(tǒng)相關(guān)記錄表單的內(nèi)容。

5 工藝用水系統(tǒng)的性能確認(rèn)（PQ）

5.1 PQ是為了保障工藝用水系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可靠性，一般分為三個(gè)階段。第一階段是用2～4周的時(shí)間對(duì)工藝用水系統(tǒng)進(jìn)行全面的監(jiān)測(cè)，在這一段時(shí)間內(nèi)，工藝用水系統(tǒng)應(yīng)能連續(xù)運(yùn)行且無(wú)故障和性能的波動(dòng)。第二階段是在完成第一階段后，在確立所有改進(jìn)后的制度、操作規(guī)程的同時(shí)進(jìn)行2～4周的進(jìn)一步全面的監(jiān)測(cè)。第三階段是在第二階段順利完成后進(jìn)行持續(xù)1年的連續(xù)監(jiān)測(cè)，以證明系統(tǒng)能夠長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定運(yùn)行，以及季節(jié)變化和源水質(zhì)量的波動(dòng)對(duì)系統(tǒng)穩(wěn)定性的影響。

5.2 第一階段和第二階段的驗(yàn)證一般為2～4周。建議驗(yàn)證周期為4周，為制定第三階段每個(gè)取樣點(diǎn)的取樣頻次提供充足的數(shù)據(jù)依據(jù)。第三階段的驗(yàn)證一般為1年或若第一階段和第二階段的測(cè)試數(shù)據(jù)是合格的，可設(shè)定三個(gè)驗(yàn)證階段的總時(shí)間為1年。

5.3 應(yīng)制定詳細(xì)的取樣計(jì)劃，規(guī)定各個(gè)取樣點(diǎn)的取樣頻率。第一階段一般應(yīng)每天每個(gè)取樣點(diǎn)做全項(xiàng)目檢測(cè)。第二階段一般應(yīng)每周每個(gè)取樣點(diǎn)至少做一次全項(xiàng)目檢測(cè)，但應(yīng)每天至少有一個(gè)取樣點(diǎn)做一次全項(xiàng)目檢測(cè)。第三階段的取樣點(diǎn)、取樣頻率和檢測(cè)項(xiàng)目可基于前兩個(gè)階段的情況制定，可逐步簡(jiǎn)化到正常的監(jiān)測(cè)模式，但一般應(yīng)每周至少每個(gè)取樣點(diǎn)至少做一次全項(xiàng)目檢測(cè)。對(duì)于注射用水應(yīng)每天至少有一個(gè)取樣點(diǎn)做全項(xiàng)目檢測(cè)，且保證每周每個(gè)取樣點(diǎn)至少做一次全項(xiàng)目檢測(cè)。

原則上企業(yè)應(yīng)在性能確認(rèn)的第一階段和第二階段對(duì)所有的使用點(diǎn)進(jìn)行全項(xiàng)目的檢測(cè)，以確認(rèn)每個(gè)檢查點(diǎn)的水質(zhì)要求和穩(wěn)定情況。鑒于部分企業(yè)的使用點(diǎn)較多、檢測(cè)能力不足的實(shí)際情況，企業(yè)也可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)減少取樣點(diǎn)，但應(yīng)制定取樣計(jì)劃，給出取樣點(diǎn)選擇的依據(jù)，并在能力允許的情況下盡量測(cè)量更多的取樣點(diǎn)。取樣計(jì)劃的制定，應(yīng)重要考慮使用點(diǎn)的分布情況，關(guān)鍵程度，失敗歷史記錄，取樣結(jié)果的穩(wěn)定性等情況。若使用點(diǎn)較多，企業(yè)可減少取樣點(diǎn)，但應(yīng)至少包括貯水罐、總送水口、總回水口和關(guān)鍵使用點(diǎn)，并在取樣計(jì)劃中給出取樣點(diǎn)選擇的依據(jù)。

5.4 應(yīng)制定取樣程序，并參照實(shí)際使用水的方法來(lái)規(guī)定使用點(diǎn)如何取樣。若使用點(diǎn)連有軟管，取樣應(yīng)在軟管末端；若操作規(guī)程規(guī)定在使用前應(yīng)先沖洗管道，如在這個(gè)使用點(diǎn)取樣的時(shí)候，也要在沖洗后取樣。

5.5 第一階段一般應(yīng)確定并批準(zhǔn)工藝用水系統(tǒng)的相關(guān)管理和操作規(guī)程，一般應(yīng)包括工藝用水系統(tǒng)的使用、監(jiān)測(cè)、維護(hù)、消毒和故障排除等內(nèi)容。同時(shí)，還應(yīng)確定并批準(zhǔn)工藝用水系統(tǒng)相關(guān)記錄表單的內(nèi)容。

5.6 第一階段生產(chǎn)的工藝用水不可用于實(shí)際生產(chǎn)，第二階段和第三階段生產(chǎn)的工藝用水可用于實(shí)際生產(chǎn)。

5.7 第一階段和第二階段應(yīng)匯總各個(gè)取水點(diǎn)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確定水質(zhì)監(jiān)測(cè)的警戒線(xiàn)和行動(dòng)線(xiàn)。應(yīng)根據(jù)各階段數(shù)據(jù)分析的情況和企業(yè)的實(shí)際生產(chǎn)情況，確定停產(chǎn)后需再驗(yàn)證的周期。若企業(yè)有能力，建議選取關(guān)鍵參數(shù)，每月監(jiān)測(cè)源水的質(zhì)量，以作為水質(zhì)對(duì)照的基本線(xiàn)。

6 工藝用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證

再驗(yàn)證是指一項(xiàng)生產(chǎn)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或一種原材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，為證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的確認(rèn)。一般在以下情況下應(yīng)重新確認(rèn)：①生產(chǎn)一定周期后。一般應(yīng)每年對(duì)工藝用水系統(tǒng)進(jìn)行再確認(rèn)。②制水系統(tǒng)進(jìn)行搬遷的，應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。③工藝用水系統(tǒng)的維護(hù)、部件更換后，生產(chǎn)企業(yè)對(duì)變化情況進(jìn)行記錄。同時(shí)，還應(yīng)根據(jù)變更部分對(duì)整體系統(tǒng)運(yùn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展檢測(cè)和再驗(yàn)證工作。④停產(chǎn)一定周期后應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。