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    藥品驗(yàn)證的作用不可過(guò)分放大

    2013-04-07 02:26:44北京市昌平區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局
    首都食品與醫(yī)藥 2013年19期
    關(guān)鍵詞:濾膜工藝生產(chǎn)

    北京市昌平區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局

    文 張來(lái)俊

    “驗(yàn)證”是制藥工業(yè)中被制藥人員和檢查人員看得最重的詞語(yǔ)之一。尤其是在藥品GMP(2010年修訂)實(shí)施之后,確認(rèn)和驗(yàn)證專章更突出了驗(yàn)證的重要性?!膀?yàn)證”這個(gè)詞開(kāi)始頻繁使用,“這工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證了嗎”,“這種滅菌方式是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的”,“這個(gè)工藝是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的”,等等。似乎只要有驗(yàn)證就有了最可靠的保障一般。其實(shí)不然。在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中,驗(yàn)證必不可少,但它也存在自身的缺陷和應(yīng)用中的偏離,并不是萬(wàn)能的。

    1 驗(yàn)證背后的風(fēng)險(xiǎn)

    驗(yàn)證是質(zhì)量體系中的一個(gè)基本要素,用來(lái)確保工藝、過(guò)程、方法或系統(tǒng)等能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)定的用途。從驗(yàn)證對(duì)象的角度分,包括工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、方法驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等。藥品GMP中提出,驗(yàn)證旨在證明規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果,有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制,有重要作用。但不容忽視的是驗(yàn)證本身存在缺陷,其結(jié)果在應(yīng)用中也存在偏離,過(guò)度依賴驗(yàn)證,可能會(huì)導(dǎo)致企業(yè)不認(rèn)真關(guān)注生產(chǎn)過(guò)程控制,忽略現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的因素,忽略了持續(xù)性的遵守,從而使這些因素得不到應(yīng)有和足夠的重視。而且過(guò)度信賴、運(yùn)用驗(yàn)證結(jié)果,易導(dǎo)致忽略驗(yàn)證本身在設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中存在的漏洞,以及喪失抓住改進(jìn)的嗅覺(jué)和機(jī)會(huì)。從風(fēng)險(xiǎn)的角度講,我們最大的風(fēng)險(xiǎn)利用驗(yàn)證和忽略驗(yàn)證本身的風(fēng)險(xiǎn)。

    1.1 驗(yàn)證自身的缺陷

    1.1.1 驗(yàn)證驗(yàn)的是“當(dāng)時(shí)”,證不了“曾經(jīng)”和“以后”

    每次驗(yàn)證都滿足要求,這只能說(shuō)明驗(yàn)證涉及的那一次或幾次活動(dòng)符合要求,并不能充分證明其前后的每次生產(chǎn)活動(dòng)都沒(méi)有問(wèn)題。即使每個(gè)驗(yàn)證周期間生產(chǎn)出的產(chǎn)品都是合格的,那也只能說(shuō)明沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不合格,而不能充分說(shuō)明不存在不合格。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)涉及的人員、設(shè)備、設(shè)施、材料、方法等與驗(yàn)證時(shí)是否一致,這沒(méi)有人能夠保證。任何一個(gè)過(guò)程都是有波動(dòng)的。人員是最難以控制的,他們的行為波動(dòng)是不可能時(shí)刻被控制的。盡管這樣的波動(dòng)因?yàn)槲⑿』蛘邔?duì)結(jié)果不產(chǎn)生顯著影響而不被發(fā)現(xiàn)或重視,但仍然不能忽略這種存在。

    例如無(wú)菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證中涉及的過(guò)濾膜,其質(zhì)量均一性永遠(yuǎn)缺乏保障。大量數(shù)據(jù)資料和實(shí)踐應(yīng)用證明,大面積濾膜的生產(chǎn)不能保證濾膜孔徑都能符合規(guī)定的要求。一般來(lái)說(shuō),大部分孔徑比規(guī)定的要小,但也有少數(shù)大于規(guī)定值。無(wú)菌濾液的取得是一個(gè)比我們想象中要更為復(fù)雜的過(guò)程,受各類因素的相互作用,即孔隙與微生物關(guān)系、微生物和濾膜接觸濾液后發(fā)生的改變、濾液屬性對(duì)雙電層和吸附效果的影響、過(guò)濾條件(尤其是水流條件能導(dǎo)致微生物吸附)等。也就是說(shuō),無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證時(shí)采用的濾膜與實(shí)際生產(chǎn)中的濾膜是有差異的,這種差異是大部分已發(fā)現(xiàn)濾液不合格的重要因素之一。所以,驗(yàn)證表明符合也只是驗(yàn)證的“當(dāng)時(shí)”符合,不能完全真實(shí)準(zhǔn)確的代表過(guò)去和未來(lái)。

    1.1.2 驗(yàn)證依賴于驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)

    驗(yàn)證依賴于驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)。驗(yàn)證能否反映生產(chǎn)實(shí)際,關(guān)鍵在于驗(yàn)證設(shè)計(jì)的好壞。要對(duì)驗(yàn)證的范圍、程度、方法、參與部門人員、涉及品種、涉及設(shè)備等,都應(yīng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。而這些取決于驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō),精通驗(yàn)證和管理的專業(yè)人員非常缺乏,但因?yàn)轵?yàn)證分成了若干個(gè)部分,如果每個(gè)部分的專業(yè)人員配備又嚴(yán)重不符合要求,一些資歷、能力不足的人員卻擔(dān)任了驗(yàn)證工作,甚至是驗(yàn)證中的重要工作,結(jié)果就會(huì)導(dǎo)致驗(yàn)證目標(biāo)管理失控、資源整合失調(diào)、研究和技術(shù)不能把握,執(zhí)行過(guò)程失控,導(dǎo)致驗(yàn)證工作不能如期完成或驗(yàn)證工作質(zhì)量下降。在設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案時(shí),能否考慮到真實(shí)的最差、涵蓋不同運(yùn)行模式等也是驗(yàn)證不足的表現(xiàn)。例如HVAC系統(tǒng),是否考慮了機(jī)組“值班運(yùn)行”模式、消毒模式等。某些情況下,驗(yàn)證方法的性質(zhì)會(huì)妨礙對(duì)驗(yàn)證結(jié)果不確定度進(jìn)行嚴(yán)密的計(jì)量學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有效計(jì)算,從而造成錯(cuò)覺(jué)。

    1.1.3 驗(yàn)證習(xí)慣性采用“3”

    工藝驗(yàn)證要求進(jìn)行連續(xù)三個(gè)成功批次的生產(chǎn),水系統(tǒng)要求進(jìn)行三個(gè)制水循環(huán)周期等。暫且不論選用“3”的原因及合理性,小樣本量無(wú)法替代實(shí)際大樣本量。在開(kāi)展驗(yàn)證時(shí),總是有意無(wú)意地回避了“真實(shí)的最差”,我們往往是在設(shè)定最差,事實(shí)卻并非那樣。實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中,商業(yè)化生產(chǎn)(大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn))會(huì)比驗(yàn)證覆蓋的情況要復(fù)雜很多。驗(yàn)證不是一次性的行為。即使實(shí)施了前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、周期驗(yàn)證等,也不足以保證持續(xù)符合要求,只能增加對(duì)工藝結(jié)果的信心。

    1.1.4 驗(yàn)證之間相互依賴

    工藝驗(yàn)證是該工藝的每一個(gè)要素都經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證之后開(kāi)展的。這表明工藝驗(yàn)證的成功與否建立在工藝相關(guān)的設(shè)備設(shè)施的驗(yàn)證狀況、相關(guān)分析方法的選擇和確認(rèn)、儀器儀表的校驗(yàn)、相關(guān)人員的確認(rèn)等等。任何一個(gè)重要因素沒(méi)有得到充分確認(rèn)或驗(yàn)證,都不能說(shuō)明工藝驗(yàn)證的成功。

    1.2 驗(yàn)證結(jié)果在應(yīng)用中的偏離

    1.2.1執(zhí)行難以一如既往

    開(kāi)展驗(yàn)證和實(shí)施經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝、操作等,都離不開(kāi)“人”這一最活躍的因素。實(shí)際操作中,開(kāi)展驗(yàn)證時(shí)員工的精神狀態(tài)與長(zhǎng)期操作時(shí)是不一致的。而且惰性和慣性以及情感波動(dòng)對(duì)行為都不可避免會(huì)造成影響,造成結(jié)果的偏離。

    1.2.2 只關(guān)注驗(yàn)證過(guò)的

    一個(gè)顯而易見(jiàn)的例子是可最終滅菌產(chǎn)品的滅菌控制。幾乎所有企業(yè)都會(huì)關(guān)注滅菌條件,如滅菌設(shè)備、滅菌時(shí)間和滅菌溫度。這是不完整的,他們忽略了監(jiān)控每次滅菌前微生物負(fù)荷量、滅菌設(shè)備的密閉性、滅菌用介質(zhì)的特性等。而這些一般在驗(yàn)證時(shí)是關(guān)注的,但在持續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中被忽略了,依賴于下一次驗(yàn)證是不可靠的。有可能這些參數(shù)在實(shí)際過(guò)程中發(fā)生漂移,盡管未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不良影響。

    2 加強(qiáng)過(guò)程監(jiān)控

    2.1 驗(yàn)證承認(rèn)了變和相對(duì)的不變

    驗(yàn)證是質(zhì)量體系中的一個(gè)基本要素,是為了證明能夠持續(xù)符合。實(shí)際工作中所關(guān)注的是在相對(duì)不變中存在的必然變的因素。如果忽略這個(gè)核心,超出了驗(yàn)證的度,過(guò)分相信所驗(yàn)證過(guò)的,而沒(méi)有持續(xù)有效的控制的話,正確的也會(huì)變成荒謬的。用驗(yàn)證來(lái)證明質(zhì)量是不可靠的,還需要驗(yàn)證后的持續(xù)監(jiān)控甚至改進(jìn)。

    2.2 驗(yàn)證結(jié)論具有時(shí)空性

    驗(yàn)證結(jié)果只能存在于驗(yàn)證時(shí)的各個(gè)條件綜合作用下。每一次驗(yàn)證都不能涵蓋日后生產(chǎn)中發(fā)生的一切變化。它只對(duì)日后的生產(chǎn)質(zhì)量管理起到提示、限制要求等作用。在整個(gè)生產(chǎn)周期中,使用基于風(fēng)險(xiǎn)的決策的生產(chǎn)周期方法進(jìn)行工藝驗(yàn)證,將相關(guān)因素按其關(guān)鍵程度進(jìn)行分類,關(guān)鍵程度視為連續(xù)態(tài)而不是非此即彼的二元態(tài)會(huì)更為有用。所有的相關(guān)因素,如屬性(例如質(zhì)量、產(chǎn)品、組分)和參數(shù)(如工藝、操作和設(shè)備),應(yīng)從其在工藝中發(fā)揮的作用和對(duì)產(chǎn)品或在加工物料的影響的角度進(jìn)行評(píng)估,并在新信息變得合用時(shí),重新進(jìn)行評(píng)估。對(duì)這些因素、屬性或參數(shù)的控制程度,應(yīng)該與其對(duì)工藝和工藝輸出的風(fēng)險(xiǎn)相稱,即對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的屬性或參數(shù),予以更高程度的控制是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

    2.3 驗(yàn)證內(nèi)涵還需要完善

    需要在認(rèn)識(shí)上改變對(duì)驗(yàn)證的看法,并在實(shí)際行動(dòng)中落實(shí)。應(yīng)擺脫“驗(yàn)證只是驗(yàn)證,它自成一派”的認(rèn)識(shí),樹(shù)立“驗(yàn)證系統(tǒng)觀”。驗(yàn)證是指“證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)”。定義已經(jīng)明確提出了“預(yù)期結(jié)果”,筆者理解就是根據(jù)過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)在的環(huán)境,做出對(duì)未來(lái)走勢(shì)的判斷和估計(jì),從而形成預(yù)期結(jié)果。過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)最初來(lái)自于設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段的積累,并于商業(yè)化生產(chǎn)中不斷完善。所以驗(yàn)證應(yīng)融合質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)管理等思想,將產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程和商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)監(jiān)控獲得的信息吸納進(jìn)來(lái)。這可以引導(dǎo)幫助樹(shù)立和完善驗(yàn)證系統(tǒng)觀。

    2.4 過(guò)程監(jiān)控至關(guān)重要

    無(wú)論是何種工藝,都不可能保持工藝路線一成不變,都會(huì)根據(jù)科學(xué)技術(shù)發(fā)展和長(zhǎng)期生產(chǎn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果進(jìn)行改進(jìn)。優(yōu)化工藝是企業(yè)追求利潤(rùn)最大化的一個(gè)有效途徑,也是企業(yè)要想在醫(yī)藥行業(yè)立足的途徑,這可以使工藝長(zhǎng)期保持先進(jìn)性。所以,持續(xù)工藝確認(rèn)就顯得格外重要。持續(xù)工藝確認(rèn)是指在工藝確認(rèn)完成后的日常生產(chǎn)中,時(shí)刻監(jiān)督和記錄生產(chǎn)中的關(guān)鍵工藝參數(shù),形成一種趨勢(shì)分析的數(shù)據(jù)組,從而進(jìn)行趨勢(shì)分析和持續(xù)工藝確認(rèn)。其目的是對(duì)現(xiàn)有工藝過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督和完善,并在現(xiàn)有科學(xué)技術(shù)和公司能力的前提下進(jìn)行工藝革新和工藝改進(jìn);目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)。商業(yè)化生產(chǎn)中的持續(xù)工藝確認(rèn)的信息和數(shù)據(jù)均來(lái)自于過(guò)程監(jiān)控。企業(yè)可以實(shí)施六西格瑪管理,加強(qiáng)對(duì)過(guò)程的控制,通過(guò)持續(xù)優(yōu)化工藝方法和細(xì)化工藝操作規(guī)程來(lái)提升藥品的質(zhì)量。

    3 結(jié)語(yǔ)

    驗(yàn)證的作用毋庸置疑、不可替代,但在實(shí)施藥品GMP的過(guò)程中,要時(shí)刻牢記GMP的宗旨:防止差錯(cuò)和污染。驗(yàn)證只是其中的一個(gè)措施,切不可過(guò)分依賴驗(yàn)證,它不是萬(wàn)能的。不能靠“一過(guò)性”的驗(yàn)證,“保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)”很重要。此外,風(fēng)險(xiǎn)管理已提上了日程,無(wú)論是生產(chǎn)企業(yè)還是管理部門,都需要客觀對(duì)待風(fēng)險(xiǎn)管理,用好風(fēng)險(xiǎn)管理。

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