老年性勃起功能障礙病因及診斷進(jìn)展

臧光輝 王濤 劉繼紅

年齡增長(zhǎng)是勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)的高危因素之一，國(guó)際性醫(yī)學(xué)咨詢委員會(huì)(ICSM)分析結(jié)果顯示，60～69歲男性ED患病率約為20% ～40%，＞70歲者約50%～100%存在不同程度的 ED［1］，預(yù)計(jì)到 2025 年，全球 ED患者將超過(guò)3.2億。有充分證據(jù)表明，ED是心血管疾病潛在的預(yù)警信號(hào)［1］，遺憾的是，多數(shù)老年男性并未認(rèn)識(shí)到ED是一種疾病，老年ED患者就診率僅占10.3%［2］。作為治療ED的一線藥物，PDE5抑制劑對(duì)年輕患者有效率約為72%，老年患者卻不足53%。因此，提高對(duì)老年性ED的重視及認(rèn)識(shí)非常重要，本文將從其危險(xiǎn)因素、分子生物學(xué)機(jī)制及診斷等方面進(jìn)行綜述。

1 危險(xiǎn)因素

老年性ED的危險(xiǎn)因素與年輕ED患者基本一致，但更為復(fù)雜，相關(guān)的危險(xiǎn)因素主要包括:

1.1 高危疾病 包括導(dǎo)致陰莖海綿體(corpus cavernosum，CC)血流灌注減少的疾病:如髂內(nèi)-陰部?jī)?nèi)-螺旋動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心功能、肝腎功能異常等;神經(jīng)病變:如腦、脊髓、海綿體神經(jīng)、陰部神經(jīng)以及神經(jīng)末梢、小動(dòng)脈及海綿體上的感受器等病變;內(nèi)分泌疾病:如原發(fā)性或繼發(fā)性性腺功能減退癥、糖尿病、甲狀腺疾病、雄激素合成減少、高脂血癥和肥胖等。

下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)曾被認(rèn)為與ED無(wú)內(nèi)在關(guān)聯(lián)，但近年調(diào)查顯示，排除年齡和主要并發(fā)疾病(糖尿病、高血壓、心臟病、高脂血癥)等干擾因素后，LUTS與ED之間存在明顯相關(guān)性，中重度LUTS患者發(fā)生ED的危險(xiǎn)性是正常人的2.7～3.5倍。良性前列腺增生癥(BPH)/LUTS是ED的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，LUTS中刺激性癥狀與ED的相關(guān)性比梗阻性癥狀更密切，可能主要與Rho-激酶活性增加、α-腎上腺素受體功能失調(diào)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶/一氧化氮(eNOS/NO)比例下降、盆腔動(dòng)脈粥樣硬化、支配膀胱、前列腺和陰莖的自主神經(jīng)過(guò)度興奮等有關(guān)。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)也是 ED的危險(xiǎn)因素，可干擾NO信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，IR患者中ED發(fā)生率高達(dá)47%，此外，IR似乎也可影響睪酮的生成。

1.2 外傷、手術(shù) 老年男性外傷后易導(dǎo)致骨盆骨折、腰椎壓縮性骨折、尿道外傷等，腦、脊髓手術(shù)、盆腔手術(shù)也是老年男性的常見(jiàn)手術(shù)，這些均有可能損傷支配陰莖的神經(jīng)及影響陰莖的血液供應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致ED。前列腺癌是老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy，RP)后 ED 發(fā)生率約為25% ～75%［3］，主要與海綿體神經(jīng)、動(dòng)脈損傷等有關(guān)，機(jī)器人輔助RP術(shù)并不能降低術(shù)后ED發(fā)生率，而保留神經(jīng)的RP術(shù)可有效減少ED的發(fā)生［4］。前列腺癌外部或近距放療可損傷血管神經(jīng)束、陰莖血管及海綿體組織進(jìn)而導(dǎo)致 ED［5］，冷凍治療或高能聚焦超聲也可增加ED 發(fā)生率［6］。

1.3 藥物因素 老年人是用藥數(shù)量和品種最多的人群，使用降糖藥、降壓藥、心臟病藥物和擴(kuò)張血管藥者發(fā)生完全性ED的比例分別為26%、14%、28%和36%。降壓藥中導(dǎo)致ED風(fēng)險(xiǎn)最大的是利尿劑，小劑量噻嗪類利尿劑使高血壓患者ED的發(fā)病率升高2倍，大劑量時(shí)則上升4倍，其他還包括氯噻酮類、螺內(nèi)酯等［7］。β受體阻滯劑由于同時(shí)阻斷與陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞(corporal smooth muscle cells，CSMCs)舒張功能密切相關(guān)的 β2受體，因而也具有致ED的作用［8］，但高選擇性β1受體阻滯劑除降壓效果良好外，還具有一定改善ED的效果，可能與其改善NO/cGMP/PKG通路有關(guān)［9］。鈣離子拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等則對(duì)勃起功能無(wú)負(fù)面影響。其它藥物包括安定類藥、抗抑郁和抗膽堿藥、H2受體阻斷劑、激素及相關(guān)藥品、抗癌藥等。

1.4 不良生活方式 如吸煙、酗酒、吸毒等。老年男性運(yùn)動(dòng)量減少也是ED的危險(xiǎn)因素之一，經(jīng)常鍛煉者較久坐者ED風(fēng)險(xiǎn)低70%，而加強(qiáng)體育鍛煉、降低體質(zhì)量指數(shù)(BMI)可顯著改善中度ED肥胖患者的勃起功能［10］。

1.5 遺傳易感性 Lee等［11］對(duì)臺(tái)灣地區(qū)老年男性進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，eNOS 894T等位載體基因多態(tài)性是ED及BPH/LUTS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，eNOS 894T攜帶者ED患病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)77.9%。

1.6 心因性因素 文化背景、宗教信仰、家庭因素、精神分裂、抑郁、緊張、焦慮、失眠等也與老年性ED的發(fā)生有關(guān)。

2 分子生物學(xué)機(jī)制

與陰莖勃起相關(guān)的信號(hào)通路中，目前研究較多且較為深入的主要包括兩大類:與CSMCs舒張有關(guān)的通路，如:NO/cGMP/PKG和AC/cAMP/PKA途徑;與CSMCs收縮有關(guān)的通路，如 RhoA/ROK/MLC磷酸酶和 Ca2＋/CaM/MLC激酶信號(hào)通路。本文僅對(duì)近年新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制進(jìn)行敘述，主要包括以下幾個(gè)方面:

2.1 端錨聚合酶-1(Tankyrase1)和自噬 ED患者多存在CSMCs數(shù)量減少，老年患者這種改變尤為明顯［12］，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為這是由于血管緊張素Ⅱ上調(diào) TGF-β表達(dá)，激活TGF-β/Smad信號(hào)通路，促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白沉積，CSMCs轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞所致，所以理論上講反義轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(antisense transforming growth factor β，anti-TGF-β)可以抑制這一過(guò)程，但研究表明這一效果并不明顯，可能與 anti-TGF-β干擾因素眾多有關(guān)。近年有觀點(diǎn)認(rèn)為，CSMCs減少與其凋亡增加有關(guān)，端?？s短是啟動(dòng)這一過(guò)程的分子鐘，Tankyrase-1可以正調(diào)控端粒酶活性，延長(zhǎng)端粒，維持自噬活性，減少凋亡。老齡ED大鼠CSMCs中Tankyrase-1及反應(yīng)自噬活性的LC3-Ⅱ表達(dá)顯著降低，而自噬負(fù)調(diào)控通路mTOR下游激酶p70S6K磷酸化增加，推測(cè)老年 ED患者Tankyrase-1對(duì)mTOR通路負(fù)調(diào)控能力下降，自噬活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致CSMCs凋亡增加［12］。在老齡 ED大鼠模型中也觀察到，CSMCs中凋亡抑制基因bcl-2表達(dá)減弱，促進(jìn)基因bax表達(dá)增強(qiáng)，而成纖維細(xì)胞則結(jié)果相反，二者變化與年齡相關(guān)，也提示變化是受凋亡控制的。但盡管CSMCs減少是老齡ED的病理改變之一，但這是否是引起ED的主要原因之一還存有爭(zhēng)議。在飽和濃度內(nèi)皮細(xì)胞激動(dòng)劑乙酰膽堿(Ach)作用下內(nèi)皮細(xì)胞依賴性海綿體平滑肌舒張功能隨年齡增長(zhǎng)明顯降低，但在NO的直接供體硝普鈉作用下，CSMCs反應(yīng)性和自身順應(yīng)性并無(wú)明顯降低，提示老齡大鼠CSMCs中eNOS激活障礙，NO釋放量減少，這可能是老年性ED的發(fā)病機(jī)制之一。

2.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)

IGF-1可刺激細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)損傷血管修復(fù)及新生血管生成，同時(shí)也參與 NO/sGC/cGMP信號(hào)傳導(dǎo)通路，有利于勃起功能的恢復(fù)。游離IGF-1通過(guò)激活細(xì)胞表面IGF-1受體發(fā)揮作用，IGF結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs)作為載體蛋白，參與IGF-1轉(zhuǎn)運(yùn)并延長(zhǎng)其半衰期，但轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞附近后，IGFBPs又競(jìng)爭(zhēng)性抑制IGF-1與其受體結(jié)合，調(diào)節(jié)IGF生物活性。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)10種IGFBPs，其中IGFBP-3屬于超家族中的高親和力類型，在循環(huán)中占主導(dǎo)地位。有研究表明，老齡大鼠尿道上皮、海綿體內(nèi)皮及CSMCs中IGFBP-3 mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著高于年輕大鼠［13］，進(jìn)而導(dǎo)致IGF-1與靶組織結(jié)合障礙，干擾NO/sGC/cGMP信號(hào)傳導(dǎo)通路，這可能是老齡ED的機(jī)制之一。IGFBP-3還可以與細(xì)胞膜上IGFBP-3特異性受體結(jié)合，通過(guò)非 IGF-1依賴性途徑阻斷細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，可能參與到老齡ED患者勃起組織的病理性結(jié)構(gòu)重構(gòu)。生長(zhǎng)激素和甲狀旁腺激素可以上調(diào)IGFBP-3 mRNA的表達(dá)，同時(shí) IGF-1表達(dá)也上調(diào)，但是IGFBP-3需要較高的生長(zhǎng)激素刺激才出現(xiàn)明顯上調(diào)，IGFBP-3的滯后表達(dá)可能是該信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)途徑，緩和循環(huán)中游離IGF-1的驟然升高。

2.3 eNOS 老齡大鼠CC內(nèi)eNOS正調(diào)控位點(diǎn)(Ser1177)磷酸化降低，負(fù)調(diào)控位點(diǎn)(Thr495)磷酸化增加，進(jìn)而導(dǎo)致 eNOS活性下降，抑制NO/cGMP/PKG-1 通 路，其 中Ser1177磷酸化受絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶B(Akt/PKB)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的調(diào)控，Akt/PKB磷酸化 Ser1177位點(diǎn)后，在 HSP90的介導(dǎo)下激活eNOS;而緩激肽和內(nèi)皮素(endothelin，ET)可以活化 ERK1/2，抑制eNOS活性［14］。中老年男性多存在血漿 ET 水平增高［15］，除直接強(qiáng)烈收縮血管、損傷血管內(nèi)皮外，也通過(guò)活化ERK1/2抑制血管舒張，參與ED的發(fā)生。但eNOS的這種改變是否是導(dǎo)致ED的原因還存有爭(zhēng)議，有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，NO與cGMP水平的變化并不一致，用NOS阻滯劑(LNAME)處理后的閹割大鼠進(jìn)行海綿體神經(jīng)電刺激，海綿體內(nèi)壓力無(wú)明顯改變，而給予睪酮后，電刺激海綿體神經(jīng)時(shí)海綿體內(nèi)壓力明顯升高，進(jìn)一步使用5型磷酸二酯酶抑制劑(zaprinast)可使睪酮處理后的大鼠陰莖組織勃起反應(yīng)增強(qiáng)，表明尚有另一條不依賴NO但依賴cGMP的途徑。

2.4 α1-腎上腺素能受體 α1-腎上腺素能受體具有調(diào)節(jié)血壓、區(qū)域血管阻力和組織血流的作用，老齡大鼠髂內(nèi)動(dòng)脈α1-腎上腺素能受體密度顯著高于中年大鼠，伴隨陰莖血流顯著減少，RT-PCR結(jié)果顯示，大鼠髂內(nèi)動(dòng)脈、陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈α(1b)-腎上腺素能受體mRNA表達(dá)與年齡呈正相關(guān)，這可能是年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致ED 的機(jī)制之一［16］。

3 老年性ED的診斷

由于公眾關(guān)注度不斷提高及安全有效的口服藥物治療，越來(lái)越多的ED患者尋求醫(yī)學(xué)干預(yù)，但并不是所有醫(yī)師均具備診斷治療ED的基本知識(shí)及臨床經(jīng)驗(yàn)，某些ED患者在接受治療前并未進(jìn)行全面評(píng)估，也未對(duì)可能誘發(fā)ED的潛在疾病進(jìn)行治療，因此規(guī)范ED的診斷流程尤為重要。

3.1 病情評(píng)估 診療史及性生活史是評(píng)估ED的第一步，應(yīng)努力爭(zhēng)取患者及其性伴侶共同就診。詳細(xì)排查老年性ED的高危疾病對(duì)于明確誘因及選擇合理的治療方案至關(guān)重要。采集老年患者病史過(guò)程中應(yīng)盡量建立輕松的氛圍，有助于獲取相關(guān)信息及解釋診斷治療過(guò)程。

3.1.1 病史:病史必須包括ED的起病和持續(xù)時(shí)間、診治過(guò)程及性伴侶的性健康狀態(tài)，患病前后的性生活情況、情感狀態(tài)、精神狀態(tài)、不良嗜好、手術(shù)及用藥相關(guān)事件等，詳細(xì)描述陰莖勃起硬度、持續(xù)時(shí)間及晨勃、性興奮、射精及性高潮等問(wèn)題。心理問(wèn)卷調(diào)查，如國(guó)際勃起功能指數(shù)-5(IIEF-5)有助于評(píng)估勃起功能評(píng)估及選擇治療方案，勃起硬度分級(jí)(EHS)也是一種簡(jiǎn)單、可靠、有效的評(píng)估工具。對(duì)于伴有LUTS的老年患者，也可采用國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)進(jìn)行評(píng)估。

3.1.2 體格檢查:泌尿、內(nèi)分泌、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)作為老年ED患者的重點(diǎn)檢查內(nèi)容，ED可以提高無(wú)癥狀糖尿病、心血管疾病患者檢出的靈敏度［17］。陰莖硬結(jié)癥雖然發(fā)病率較低，但也可以導(dǎo)致老年性ED的發(fā)生，體檢時(shí)應(yīng)注意檢查陰莖有無(wú)硬結(jié)存在及彎曲。老年男性應(yīng)常規(guī)行肛門指診，心血管病患者應(yīng)特別注意血壓、心率變化。英國(guó)ED臨床診治指南認(rèn)為，除非特殊，否則體格檢查應(yīng)限制在上述范圍，盡量避免不必要的檢查。

3.1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查:實(shí)驗(yàn)室檢查必須根據(jù)患者主訴及危險(xiǎn)因素進(jìn)行。空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、晨時(shí)總睪酮水平檢查是非常必要的。但ED通常是性腺功能明顯減退的表現(xiàn)，睪酮水平嚴(yán)重降低才會(huì)導(dǎo)致ED，因此循環(huán)睪酮水平＞8 nmol/L時(shí)與 ED的相關(guān)性非常低［18］。部分患者還需要進(jìn)行其它相關(guān)檢查，如可疑前列腺癌患者需檢測(cè)血漿前列腺特異性抗原(PSA)水平;睪酮降低時(shí)應(yīng)檢測(cè)催乳素、促黃體激素水平。雖然上述檢查并不能明確ED的診斷，但對(duì)于識(shí)別伴發(fā)疾病非常重要。

3.2 特殊檢查

3.2.1 夜間陰莖勃起試驗(yàn)(nocturnal penile tumescence and rigidity test，NPTR):可用于鑒別心因性和器質(zhì)性ED，NPTR至少應(yīng)連續(xù)評(píng)估＞2夜，出現(xiàn)1次或多次陰莖頭勃起硬度＞60%，持續(xù)＞10 min被視為勃起正常。但NPTR監(jiān)測(cè)方法大多不能同時(shí)檢測(cè)勃起程度和勃起次數(shù)、陰莖周徑和陰莖勃起強(qiáng)度，也不能同時(shí)反映勃起頻率和持續(xù)時(shí)間，有些方法敏感性低，檢查不便，可信度差，目前基本已被硬度儀(rigiscan)和夜間生物電阻抗容積測(cè)定(NEVA)取代。NEVA可連續(xù)監(jiān)測(cè)陰莖勃起次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、長(zhǎng)度、血容量變化等指標(biāo)，對(duì)血管性ED的診斷敏感度為80%，特異度為85.71%，準(zhǔn)確度為82.76%。

3.2.2 海綿體內(nèi)注射試驗(yàn)(intracavernous injection test，ICI):僅提供有限的血管狀態(tài)信息，ICI后10 min出現(xiàn)充分勃起，持續(xù)＞30 min為陽(yáng)性，但這只說(shuō)明患者對(duì)海綿體內(nèi)注射有反應(yīng)，并不能證明勃起功能正常，可能同時(shí)伴有動(dòng)脈灌注不足和/或海綿體靜脈閉塞功能不全，因此ICI正常并不是排除ED的有效證據(jù)，需要結(jié)合陰莖海綿體雙功能多普勒超聲(duplex doppler ultrasound，DDU)檢查綜合判斷。

3.2.3 影像學(xué)檢查:勃起功能正常者DDU收縮期峰值血流為＞30 cm/s，舒張末期流速 ＜3 cm/s，阻力指數(shù)＞0.8。DDU檢查正常者則無(wú)必要進(jìn)一步進(jìn)行血管檢查。陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈造影、動(dòng)態(tài)灌注海綿體測(cè)壓或造影僅適用于懷疑血管性ED，并可能需要行血管重建手術(shù)的患者。

3.2.4 其他:如精神評(píng)估，具有精神癥狀的患者在進(jìn)行器質(zhì)性評(píng)估之前由熟悉ED的精神病學(xué)家進(jìn)行評(píng)估更為有效;神經(jīng)電生理學(xué)檢查，如球海綿體反射潛伏期、神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢測(cè)等。

4 結(jié)語(yǔ)

老年男性是ED的主要患病群體，但多數(shù)人并未意識(shí)到這是一種疾病，更未認(rèn)識(shí)到ED是心血管等疾病的預(yù)警信號(hào)，導(dǎo)致老年患者就診率低下，失去診治及預(yù)測(cè)ED相關(guān)疾病的最佳時(shí)機(jī)。隨著人口老齡化的加重及老年人對(duì)性生活質(zhì)量要求的提高，老年性ED已逐漸引起醫(yī)學(xué)界的重視，并在病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及與其它疾病關(guān)聯(lián)性方面取得了一定的研究進(jìn)展，相信隨著研究的深入及診斷方法的完善，老年性ED的發(fā)病機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步闡明，治療效果也會(huì)明顯改觀。

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