老年抑郁與腦卒中發(fā)病機(jī)制關(guān)系研究進(jìn)展

曹秋云

老年抑郁是指老年人的一種精神障礙，包括老年期短暫性抑郁狀態(tài)、抑郁癥慢性期持續(xù)至老年期或抑郁癥老年期復(fù)發(fā)、卒中后抑郁、老年期首發(fā)的抑郁癥，后者也有人稱(chēng)之為晚發(fā)性抑郁(late－onset depression，LOD)等。卒中也是老年人的一種常見(jiàn)疾病，并且臨床研究發(fā)現(xiàn)，有血管疾病的患者抑郁的發(fā)生率會(huì)增加，尤其是冠心病和腦卒中，而且有過(guò)腦卒中的老年人伴有抑郁的概率高于沒(méi)有腦卒中的老年人群。Robinson 等［1］連續(xù)觀察103 例腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)27%的患者符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其中的65 例進(jìn)行2 年隨訪后發(fā)現(xiàn)，腦卒中后前兩年14%出現(xiàn)重型抑郁(major depression)，18%出現(xiàn)輕型抑郁(minor depression);Pohjasvaara 等［2］連續(xù)觀察277 例腦卒中患者，在卒中后3 ～4月進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)有26%伴有重型抑郁，14% 伴有輕型抑郁;Gainotti等［3］觀察153 例腦卒中患者，卒中后2 ～4 月出現(xiàn)抑郁者有27%，4 ～6 月出現(xiàn)抑郁者有40%。各研究均表明，老年期抑郁發(fā)生的概率大于普通人群，伴有卒中者，抑郁的發(fā)生率更高。老年抑郁和腦卒中之間是否存在什么關(guān)聯(lián)呢?對(duì)于二者的關(guān)系有幾種假說(shuō):一是腦卒中引起老年抑郁;二是老年抑郁引起腦卒中;三是老年抑郁和腦卒中由共同的因素引起，最后還有可能是二者碰巧同時(shí)發(fā)生在同一個(gè)老年人身上。本文就老年抑郁與腦卒中兩者發(fā)病機(jī)制的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 腦卒中引起老年抑郁

腦卒中引起的抑郁又分2 種情況，一是腦卒中直接引發(fā)抑郁，有人稱(chēng)之為卒中后抑郁(post－stroke depression，PSD):另一種是晚發(fā)性抑郁(LOD)，也稱(chēng)之為血管性抑郁(vascular depression)，與腦部慢性多發(fā)性微小血管損傷或者血管危險(xiǎn)因子有關(guān)，用經(jīng)典的抗抑郁治療效果不佳。血管性抑郁最初由2 個(gè)不同的研究小組幾乎同時(shí)提出來(lái)，Alexopoulos 等［4］在研究伴有心腦血管疾病的老年抑郁時(shí)，發(fā)現(xiàn)這組老年抑郁患者有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)和結(jié)局，于是提出血管性抑郁的概念;另一個(gè)是Krishnan 等［5］在用MRI 研究老年抑郁患者的WMH 時(shí)提出的這個(gè)概念，他們還提出了血管性抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)主要臨床特征是臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)有血管疾病或血管危險(xiǎn)因子，且抑郁首發(fā)于＞65 歲，或者在血管疾病發(fā)生之后抑郁病程發(fā)生變化;(2)次要特征是多數(shù)病人出現(xiàn)認(rèn)知缺損、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯，消極意念不明顯，自知力受到影響，能力受損，沒(méi)有抑郁或情感障礙家族史。只是這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)到目前為止還沒(méi)有被廣泛接受。Samaras 等［6］通過(guò)文獻(xiàn)綜述，認(rèn)為血管性抑郁應(yīng)該作為一個(gè)獨(dú)立的疾病來(lái)對(duì)待，可以把它作為抑郁癥的一個(gè)亞型，因?yàn)樗凶约旱呐R床特點(diǎn)和治療特點(diǎn)。

1.1 腦卒中部位與抑郁的關(guān)系首先，從抑郁與卒中部位的關(guān)系來(lái)看，有研究者發(fā)現(xiàn)左側(cè)前額葉損傷與抑郁有關(guān)［7］;有研究者則認(rèn)為抑郁與右側(cè)半球卒中有關(guān)［8］，還有研究者認(rèn)為，抑郁與卒中沒(méi)有關(guān)系。盡管，腦卒中部位與老年抑郁的發(fā)病之間的關(guān)系尚不明確，但是額葉，尤其是前額葉是人類(lèi)情感中樞，額葉受損就會(huì)引起抑郁等情緒障礙。Alexopoulos 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，老年抑郁患者在額葉邊緣腦區(qū)MRI FA(fractional anisotropy)低于對(duì)照組，認(rèn)為額葉邊緣腦區(qū)的功能減退與老年抑郁的發(fā)生有關(guān)。

1.2 老年抑郁是血管疾病(尤其是動(dòng)脈硬化)的直接結(jié)果 之所以認(rèn)為抑郁是腦動(dòng)脈硬化的直接結(jié)果是基于以下兩方面的研究結(jié)果。首先，從結(jié)構(gòu)上來(lái)講，大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下?lián)p傷，尤其是決策部位的小血管病變可以直接導(dǎo)致抑郁，有研究提出過(guò)頗為大家接受的紋狀體－蒼白球－丘腦－皮質(zhì)通路受損假說(shuō)［6］。神經(jīng)病理學(xué)家Thomas 等［10］對(duì)20 例至少有過(guò)1 次抑郁發(fā)作的抑郁癥患者，與20 例正常對(duì)照相比，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)出現(xiàn)在前額葉皮質(zhì)背外側(cè)的概率較高，而且點(diǎn)狀缺血灶是增加的，提示紋狀體－蒼白球－丘腦－皮質(zhì)通路受損;即使是靜息性(無(wú)癥狀性)卒中也可能引起抑郁。Saavedra 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，有靜息性卒中的老年人患復(fù)發(fā)性抑郁的概率是中青年人的3倍，認(rèn)為有可能是靜息性卒中損傷的腦組織引起抑郁。Cornnor 等［12］認(rèn)為動(dòng)脈硬化引起局部缺血引起血液炎性細(xì)胞因子水平升高，刺激中樞單胺系統(tǒng)，久而久之使單胺神經(jīng)元中毒受損，降低單胺細(xì)胞功能，從而引起抑郁。

1.3 血管危險(xiǎn)因素與抑郁的關(guān)系

目前較公認(rèn)的血管危險(xiǎn)因子有肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥、高三酰甘油血癥、抽煙等。之所以稱(chēng)之為血管危險(xiǎn)因素，是因?yàn)檫@些因素的存在易使患者出現(xiàn)卒中，包括腦卒中。另一方面，這些血管危險(xiǎn)因素同時(shí)也與抑郁的發(fā)生及發(fā)展都有關(guān)系。Valkanova 等［13］通過(guò)文獻(xiàn)綜述認(rèn)為，有些血管危險(xiǎn)因子與老年抑郁有密切關(guān)系，如心腦血管疾病、糖尿病和卒中，而高血壓、抽煙和高脂血癥與老年抑郁的關(guān)系并不是很明確，如果有關(guān)系的話(huà)，可能是通過(guò)各種不同的病理生理途徑來(lái)影響的，因?yàn)槔夏暌钟舻陌l(fā)病因素本身就很復(fù)雜，有多種發(fā)病途徑。

2 老年抑郁引起腦卒中

有很多臨床研究表明，老年抑郁對(duì)腦卒中有致病作用。1995 年，Baldwin 等［14］對(duì)57 例早發(fā)抑郁和晚發(fā)抑郁進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)晚發(fā)抑郁組軀體疾病、血管危險(xiǎn)因子明顯增多。de Groot 等［15］還發(fā)現(xiàn)，WMH 和基底節(jié)損傷的程度與抑郁相關(guān)，有抑郁的老年患者白質(zhì)變化超過(guò)對(duì)照組3～5 倍，嚴(yán)重的深部白質(zhì)高信號(hào)(deep white matter hyperintensity，DWMH)與晚發(fā)抑郁相關(guān)。Thomas等［10］對(duì)20 例老年抑郁患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，動(dòng)脈粥樣硬化疾病增多，其前額葉背外側(cè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)黏附因子和血管細(xì)胞黏附因子均升高，這2 種因子都可以引起腦卒中。這些研究表明，基底節(jié)受損和額葉白質(zhì)的高信號(hào)與抑郁有關(guān)。老年抑郁對(duì)心腦血管系統(tǒng)的影響表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

2.1 抑郁癥患者多伴有不健康行為 如抽煙、酗酒、久坐、飲食不正常、對(duì)抗抑郁治療依從性不好等都可以對(duì)心腦血管造成影響。抑郁癥患者本身意志減退，內(nèi)動(dòng)力不足，對(duì)有關(guān)疾病的治療不能很好地遵從醫(yī)囑，比如對(duì)高血壓、糖尿病、高脂血癥的治療依從性不好，可以導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生;另外，有某些個(gè)性特征，如A 型行為者，競(jìng)爭(zhēng)性強(qiáng)、敵意重、過(guò)分投入工作等會(huì)對(duì)心腦血管系統(tǒng)造成影響［16］。

2.2 抑郁癥患者血小板黏性增強(qiáng)有研究表明，抑郁癥患者血小板含量增加，黏性增強(qiáng)，易致缺血性疾病。血小板黏性增強(qiáng)是出現(xiàn)動(dòng)脈硬化、急性冠脈綜合征和血栓形成的重要因素之一［17］。

2.3 抑郁癥患者下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)功能失調(diào) 很多研究證實(shí)抑郁與HPA 軸的功能失調(diào)有關(guān)。Garakani 等［18］研究發(fā)現(xiàn)盡管治療之前抑郁組和對(duì)照組腦脊液促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)濃度無(wú)明顯差異，但是CRF 水平與自殺意念有關(guān)，而且治療好轉(zhuǎn)后其水平降低。Pintor 等［19］研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的抑郁患者HPA 過(guò)度活躍，腦脊液CRF 濃度升高，應(yīng)用地塞米松后也不能抑制可的松的分泌，說(shuō)明抑郁癥患者HPA 軸功能有變化，與健康對(duì)照相比，即使是抑郁完全康復(fù)，患者HPA 功能還是不同于健康對(duì)照。CRF 神經(jīng)元過(guò)度活躍，皮質(zhì)類(lèi)固醇升高可以引起高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和高血壓，都可以引起血管性疾病;Lee 等［20］發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素分泌過(guò)多在海馬細(xì)胞死亡中有明顯的作用，可以解釋老年血管性抑郁為什么容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，并有演變成癡呆的危險(xiǎn)。HPA功能失調(diào)還與心腦血管疾病與血管危險(xiǎn)因子有關(guān)，如向心性肥胖、高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、高血壓及心率加快等［21］。

2.4 抗抑郁藥物對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)、選擇性5－羥色胺(5－HT)再攝取抑制劑(SSRIs)、5－羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)等都對(duì)心腦血管系統(tǒng)有一定的影響，盡管SSRIs 和SNRIs 影響程度不重，抗抑郁藥還能誘導(dǎo)胰島素抵抗，使患者更易患心腦血管疾?。?2］。

2.5 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂 抑郁經(jīng)常引起自主神經(jīng)功能失調(diào)。Carney 等［23］研究均發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者容易出現(xiàn)交感與副交感神經(jīng)活動(dòng)失衡，繼而引起心腦血管系統(tǒng)功能紊亂。交感與副交感神經(jīng)活動(dòng)失衡會(huì)影響心腦血管功能，交感神經(jīng)過(guò)度活躍與高血壓有關(guān)，血壓高極易引起腦卒中，抑郁患者如果出現(xiàn)迷走神經(jīng)緊張性降低，可以引起血管收縮，導(dǎo)致缺血性腦卒中。

3 抑郁和血管疾病有共同的病理生理過(guò)程

體內(nèi)有些病理生理變化可以同時(shí)引發(fā)抑郁和血管性疾病，也包括腦卒中。目前研究比較多的是以下幾個(gè)方面。

3.1 血小板聚集和內(nèi)皮細(xì)胞功能盡管抑郁的發(fā)病機(jī)制并不清楚，但是目前比較公認(rèn)的抑郁發(fā)生核心機(jī)制之一是5－HT 功能失調(diào)引起，這一點(diǎn)也被抑郁癥的臨床治療療效所證實(shí)。5－HT 不僅僅是神經(jīng)遞質(zhì)，它還有通過(guò)血小板釋放，起到血小板聚集和血管收縮作用。因此，Nemeroff等［24］認(rèn)為5－HT 是抑郁和血管疾病共同的病理生理過(guò)程。Laghrissi－Thode 等［25］也發(fā)現(xiàn)，不管伴不伴有心臟疾病的抑郁患者均有血小板活性增強(qiáng);5－HT 介導(dǎo)的血小板活化可以引起動(dòng)脈硬化，繼而形成血栓，Pollock 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，這種血栓形成過(guò)程可以被抗抑郁藥治療逆轉(zhuǎn)。另外，內(nèi)皮細(xì)胞功能的異常也與抑郁有關(guān)，Agewall 等［27］發(fā)現(xiàn)負(fù)性情緒可以影響高風(fēng)險(xiǎn)高血壓病患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜和中層的厚度，繼而容易出現(xiàn)腦卒中等血管性疾病;Thomas等［28］發(fā)現(xiàn)老年抑郁患者腦組織中細(xì)胞間黏附因子1(ICAM－1)和血管內(nèi)皮黏附因子1(VCAM－1)明顯升高，尤其是前額葉背外側(cè)皮質(zhì)部位。這種內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化與血清ICAM－1 和趨化因子MCP－1 水平增加有關(guān)，提示抑郁對(duì)動(dòng)脈硬化的進(jìn)程有潛在的影響。

3.2 必需脂肪酸的潛在作用 必需脂肪酸攝入的減少，也容易使人易患心腦血管病和抑郁。有研究表明抑郁癥患者紅細(xì)胞中和血漿中Omega－3 脂肪酸的濃度是減低的，導(dǎo)致ω－3/ω－6 多不飽和脂肪酸比例失調(diào)，ω－6 占優(yōu)勢(shì);而ω－3 具有升高HDL、降低三酰甘油的作用。因此ω－3 對(duì)血管具有保護(hù)作用，它的降低即可導(dǎo)致心腦血管?。?9］。另一方面，磷脂是神經(jīng)膜的重要成分，在5－HT、DA 和Ach 等神經(jīng)遞質(zhì)的信息傳遞中起著重要作用，ω－3 的減少，很可能會(huì)影響這些神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，這也有可能是抑郁癥發(fā)病的潛在機(jī)制之一。

3.3 WMH 的作用 Simpson 等［30］發(fā)現(xiàn)老年抑郁之所以對(duì)抗抑郁藥療效不佳是因?yàn)榇嬖赪MH，提示額葉皮質(zhì)下回路受到損傷。因而抗抑郁藥對(duì)情緒調(diào)整產(chǎn)生困難，在這種情況下，如果聯(lián)合使用鈣離子通道阻滯劑可能減輕抑郁癥狀，并減少?gòu)?fù)發(fā)。因?yàn)殁}離子通道阻滯劑具有擴(kuò)血管作用和抗缺血作用，改善了局部腦功能，因此抑郁癥狀也能好轉(zhuǎn)。從細(xì)胞水平上來(lái)看，鈣離子通道阻滯劑可以直接作用于一些神經(jīng)元的突觸后膜受體促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的信息傳遞［31］。

3.4 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain－derived neurotrophic factor，BDNF)是腦內(nèi)含量最多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)神經(jīng)元有營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用。許多研究提示BDNF 有抗抑郁作用，BDNF 的活性降低可以增加腦卒中的易感性;BDNF 對(duì)中樞神經(jīng)的諸多結(jié)構(gòu)，如海馬、大腦皮質(zhì)、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元和5－HT 能神經(jīng)元等功能有改善作用［32］;BDNF 對(duì)梗死區(qū)腦組織有保護(hù)作用［33］。另外，腦卒中可以引起肢體活動(dòng)障礙，引起海馬BDNF 的表達(dá)明顯減少，繼而也可以引起抑郁［34］。

3.5 老年抑郁與血管危險(xiǎn)因子的基因?qū)W關(guān)系 有學(xué)者對(duì)老年抑郁與心腦血管疾病的關(guān)系進(jìn)行研究。Hickie 等［35］發(fā)現(xiàn)，老年抑郁血漿同型半胱氨酸升高，可能與MTHFR酶C677T 基因突變有關(guān)，而且同型半胱氨酸升高又是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，因此認(rèn)為該基因突變有可能是老年抑郁與血管性疾病共同發(fā)病因素之一。Alexopoulos 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，老年抑郁在額葉邊緣腦區(qū)，包括扣帶回背側(cè)、前部和后部、額葉背外側(cè)和內(nèi)側(cè)、丘腦等區(qū)域的5－HTTLPR S 等位基因攜帶者M(jìn)RI FA 低于5－HTTLPR L 純合子;而且經(jīng)過(guò)治療5－HTTLPR S 等位基因攜帶者的緩解率低于5－HTTLPR L 純合子基因者。因此，認(rèn)為5－HTTLPR S 等位基因可能與額葉邊緣腦區(qū)功能受損有關(guān)，還與老年抑郁抗抑郁治療效果不佳有關(guān)。Kim等［36］研究發(fā)現(xiàn)，BDNF met/met 等位基因介導(dǎo)了腦卒中與抑郁的發(fā)生。Kim 等［37］還發(fā)現(xiàn)，5－HTR2a 1438 A/A 基因型與PSD major 型有關(guān)，而 5－HTTLPR S/S 和 BDNF met/met 基因型與所有PSD 有關(guān)，PSD major 型在5－HTR2a 1438A/G和BDNF val66met 多態(tài)性之間有明顯的相互作用;而在PSD 患者中，在5－HTTLPR 和BDNF val66met 多態(tài)性之間沒(méi)有明確的相互作用。因此他們認(rèn)為PSD 患者5－HT 和BDNF 基因多態(tài)性之間的卒中后抑郁中起著重要作用。

綜上所述，老年抑郁與腦卒中兩者存在各種各樣的聯(lián)系，但是到目前為止，尚不能十分明確它們兩個(gè)的因果關(guān)系。在某些老年患者身上，腦卒中是抑郁的病因;在有些老年患者身上腦卒中可能是抑郁的結(jié)果;在另外一些老年患者身上可能有些因素讓二者同時(shí)出現(xiàn)，或可能同時(shí)存在諸多因素，引發(fā)了老年抑郁和腦卒中;也不能排除某些偶然因素讓2 種疾病同時(shí)發(fā)生。總之，老年抑郁與腦卒中發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，雖然十分密切，但目前還不是非常明確，有待于繼續(xù)研究。

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