老年抑郁癥和阿爾茨海默病關(guān)系的再認(rèn)識(shí)

袁勇貴 盧娜

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)為老年期癡呆中最常見類型，約占老年期癡呆的50% ～70%。狹義的老年抑郁癥是指＞60歲首發(fā)的抑郁癥，又稱為晚發(fā)性抑郁癥(late-onset depression，LOD)，而廣義的老年抑郁癥既包括＜60歲發(fā)病的患者，也包括＞60 歲首發(fā)的患者，即 late-life depression(LLD)。然而，抑郁癥狀在AD 患者，尤其是輕度AD 患者中，比在正常人中多見，而LLD 也常常存在認(rèn)知功能障礙，許多LLD 患者最終發(fā)展為癡呆。隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程的加快，LLD 和AD 的患病率逐年升高，已分別高達(dá)4% ～13%和3.7%～7.8%，并隨著年齡的增加而上升［1-2］。然而，LLD 和AD 臨床癥狀的交迭，給二者的早期診斷和鑒別診斷帶來了困難。

1 LLD 和AD 的3 種關(guān)系模式

1.1 LLD 和AD 是兩個(gè)獨(dú)立的疾病單元 在當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，抑郁癥和AD 是兩個(gè)獨(dú)立的疾病單元。兩者具有各自獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療上二者也不盡相同［3］，抗抑郁治療能較好地改善LLD 的抑郁癥狀，而AD 患者需給予改善認(rèn)知、提高記憶、促進(jìn)腦代謝和擴(kuò)張腦血管等多項(xiàng)治療，預(yù)后仍不佳。

1.2 LLD 是AD 的風(fēng)險(xiǎn)因素 抑郁病史可使患者發(fā)生癡呆(尤其AD)的風(fēng)險(xiǎn)增加1 倍，并且癡呆的發(fā)生與抑郁癥狀嚴(yán)重度、抑郁終生持續(xù)時(shí)間和抑郁發(fā)作次數(shù)均存在顯著關(guān)聯(lián)［3］，提示老年抑郁癥可能是AD 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.3 LLD 和AD 可能是同一疾病在不同階段的不同表現(xiàn) 二者具有共同的病理生理機(jī)制，并且抑郁和癡呆發(fā)生之間的間隔越短，其風(fēng)險(xiǎn)越大［3］。提示當(dāng)抑郁癥狀和認(rèn)知癥狀的發(fā)生在時(shí)間點(diǎn)上相接近時(shí)，則有可能是由于同一神經(jīng)病理學(xué)過程。該假說與抑郁是癡呆風(fēng)險(xiǎn)因素的假說互相矛盾。

2 LLD 有很高的AD 轉(zhuǎn)化率

隨訪研究發(fā)現(xiàn)，LLD 具有很高的AD 轉(zhuǎn)化率。Bhalla 等［4］對56例老年抑郁癥患者隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，盡管抑郁癥狀已完全緩解，仍有45%的患者存在認(rèn)知損害(主要包括視空間能力、信息處理速度和延遲回憶);入組時(shí)存在認(rèn)知損害的患者中94%仍存在認(rèn)知損害，23%認(rèn)知正常的患者1 年后也出現(xiàn)了認(rèn)知損害。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者的輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)發(fā)生率在46.7% (28/60)［5］，2 年后隨訪顯示，伴MCI 的老年抑郁癥發(fā)展為癡呆的占14.3%(4/28)，而正常對照組只有3.1%(1/31)。Alexopoulos 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，27 例伴有認(rèn)知損害的老年抑郁癥，3 年內(nèi)43%發(fā)展為癡呆。上述研究均提示LLD患者的認(rèn)知損害可能是其特異性特征，經(jīng)抗抑郁治療抑郁癥狀緩解后認(rèn)知損害仍然存在，并且這種認(rèn)知損害增加了其發(fā)展為AD 的風(fēng)險(xiǎn)。

3 特殊類型LLD 的高風(fēng)險(xiǎn)性

目前已有研究證實(shí)，幾種特殊類型的LLD 具有很高的AD 轉(zhuǎn)化率。

3.1 抑郁性假性癡呆 抑郁性假性癡呆是指一部分LLD 患者在病程中出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，且其嚴(yán)重程度足以滿足老年性癡呆的標(biāo)準(zhǔn)，但在短時(shí)間內(nèi)這種認(rèn)知損害是可逆的［7］。但大多數(shù)研究表明這種認(rèn)知功能障礙具有實(shí)際的診斷意義。3.2 伴執(zhí)行功能損害的LLD 執(zhí)行功能主要依賴額葉-紋狀體環(huán)路，它可作為反映額葉-紋狀體受損程度的一個(gè)指標(biāo)。執(zhí)行功能水平可以作為LLD 復(fù)發(fā)易感性和治療難度的預(yù)測指標(biāo)。Alexopoulos 等［8］發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥的執(zhí)行功能障礙表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)遲緩，活動(dòng)興趣減少，內(nèi)省力受損和突出的行為障礙。Sheline 等［9］發(fā)現(xiàn)，對5 個(gè)方面認(rèn)知功能(情節(jié)記憶、語言、工作記憶、執(zhí)行功能和信息處理速度)的調(diào)查顯示，處理速度對所有其他認(rèn)知領(lǐng)域均有調(diào)節(jié)作用，而處理速度下降是LLD 最重要的認(rèn)知缺損，它與執(zhí)行功能緊密相關(guān)。Elderkin-Thompson等［10］發(fā)現(xiàn)，LLD 的言語缺損可能是由于在回憶任務(wù)的學(xué)習(xí)階段執(zhí)行功能的受損。

3. 3 APOEε4 型LLD 輕度AD患者的ApoEε4 等位基因頻率顯著高于正常人，而ApoEε2、ε3 等位基因頻率顯著低于正常人;LLD 患者多見于基因型ApoEε3/4，帶有基因型ε3/4 的LLD 患者M(jìn)MSE 分明顯低于帶有基因型ε3/3，ε3/2 的患者，提示兩者具有共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，也說明ε4 在認(rèn)知缺損的加重中發(fā)揮了顯著的作用［11］。

3.4 Aβ42 相關(guān)型LLD 有一項(xiàng)隨訪研究，在基線時(shí)Aβ42 水平較高的LLD 患者具有很高發(fā)展為AD 的風(fēng)險(xiǎn)［11］。

4 LLD 和AD 共同的發(fā)病機(jī)制

近年來，越來越多的研究證據(jù)顯示，LLD 與AD 在生物學(xué)上存在高度關(guān)聯(lián)。

4.1 小血管病變 患有糖尿病、冠心病的慢性心血管疾病患者，患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較正常人增加一倍［12］。少數(shù)LOD 患者白質(zhì)高信號(hào)區(qū)與患者的精神運(yùn)動(dòng)遲緩、記憶、語言和執(zhí)行功能之間的聯(lián)系更為顯著，提示了腦血管疾病與LOD 及認(rèn)知功能損害之間的關(guān)系，腦缺血性結(jié)構(gòu)改變可能是抑郁及繼發(fā)性認(rèn)知功能障礙的共同病因，甚至導(dǎo)致臨床上的癡呆。

4.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制 Bai 等［13］基于白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性的研究發(fā)現(xiàn)，AD 的前驅(qū)期MCI 與LLD 患者內(nèi)在的關(guān)聯(lián)機(jī)制，即MCI 與LLD 患者的腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)同正常人一樣都表現(xiàn)出高效的“小世界”連接屬性，但是他們的全腦網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度和全局效率較正常對照顯著降低，2 種疾病患者之間無顯著差異。在腦區(qū)的局部節(jié)點(diǎn)上，2 組病人的節(jié)點(diǎn)效率在額葉腦區(qū)都降低，并且MCI 組比LLD組在后扣帶皮層的效率更為降低，結(jié)果提示MCI 和LLD 患者具有共同的神經(jīng)基礎(chǔ)。

4.3 神經(jīng)炎癥機(jī)制 神經(jīng)炎癥機(jī)制可能參與AD 的轉(zhuǎn)化。LLD 從抑郁進(jìn)展到AD，可能會(huì)激活大腦血液中的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，刺激促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致其發(fā)生炎癥改變［11］，提示抑郁癥中慢性低強(qiáng)度炎癥可能引發(fā)與AD 相關(guān)的神經(jīng)退行性改變。

4.4 神經(jīng)營養(yǎng)機(jī)制 腦源性神經(jīng)生長營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在AD 和LLD患者均有降低，且與認(rèn)知功能障礙有關(guān)［14］。很可能是由于BDNF 水平的降低使得LLD 出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，促使LLD 發(fā)展成為AD。AD患者BDNF 水平的降低可能與出現(xiàn)典型的抑郁癥狀有關(guān)。因?yàn)锽DNF與神經(jīng)元的存活有關(guān)，所以AD 和LLD 患者海馬回萎縮，可能與BDNF 水平的降低有關(guān)。

4.5 神經(jīng)生化機(jī)制 LLD 患者有著顯著的神經(jīng)遞質(zhì)缺失，特別是5-羥色胺、去甲腎上腺素以及乙酰膽堿，而AD 患者也有著相似性的合成水平的減少。隨著抑郁癥患者逐漸發(fā)展為AD，其乙酰膽堿系統(tǒng)會(huì)越來越脆弱和缺損［11］，考慮易受影響人群的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)易于受損，可能造成不成比例的更多的神經(jīng)遞質(zhì)合成減少。也有人認(rèn)為，慢性抑郁癥與皮質(zhì)類固醇激素的過量釋放有關(guān)，后者又會(huì)導(dǎo)致海馬受損。

5 LLD 的積極干預(yù)對AD 的預(yù)防作用

藥物治療:積極的抗抑郁治療對LLD 患者或伴有抑郁癥狀的AD患者均是有益的?？挂钟羲幬锲鹦л^快，能夠更直接的在短期內(nèi)讓癥狀緩解，然而長期的康復(fù)以及防止復(fù)發(fā)，需要依靠長期的藥物維持以及心理治療和家庭支持。

心理治療:認(rèn)知行為方法側(cè)重于改善抑郁癥病人扭曲的認(rèn)知因果關(guān)系，幫助患者自省，能夠識(shí)別和改變負(fù)面認(rèn)知。

體育鍛煉:體育鍛煉可以作為抑郁癥的輔助治療。已經(jīng)存在AD前驅(qū)癥狀的老人，適量的活動(dòng)身體可以降低AD 的的風(fēng)險(xiǎn)。且用此策略治療LLD，與抗抑郁藥單藥治療相比，復(fù)發(fā)率下降，大大提高LLD患者的治療效果。

認(rèn)知的干預(yù):持久的認(rèn)知干預(yù)和康復(fù)，即系統(tǒng)性的腦力鍛煉，有目的的保存認(rèn)知功能，維護(hù)和重建認(rèn)知儲(chǔ)備，可以有效地延遲AD 的發(fā)生。有意識(shí)地對智力和認(rèn)知技能進(jìn)行持續(xù)的練習(xí)至少能夠使認(rèn)知功能達(dá)到穩(wěn)定，無論是維持原有的功能還是一種補(bǔ)償機(jī)制，在同一個(gè)年齡階段，持續(xù)性需要用到認(rèn)知技能的老人在認(rèn)知水平上相較其他老人能保留相對完好，甚至在一個(gè)廣泛的程度上得到提高。

6 小結(jié)

如果AD 每被推遲1 年發(fā)生，全球?qū)p少950 萬例患者，到2050 年，可以大大降低疾病的負(fù)擔(dān)。已有研究證實(shí)，持續(xù)系統(tǒng)性的認(rèn)知功能鍛煉、心理治療、體育鍛煉，以及結(jié)合患者具體情況的適當(dāng)藥物治療，能夠延遲LLD 發(fā)展為AD 的進(jìn)程。

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