老年抑郁和心血管疾病的研究進展

王昊飛 賀丹軍

抑郁癥是一種常見的精神疾患，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，嚴重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。心血管疾病是老年抑郁癥的誘發(fā)因素，反過來抑郁癥也可影響其發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。流行病學(xué)研究表明，抑郁癥與老年心血管疾病之間存在密切聯(lián)系，抑郁癥是心血管疾病尤其是冠狀動脈疾病的重要的危險因素，增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率;而心血管疾病患者又是抑郁癥的高危人群。目前，抑郁癥對心血管疾病的影響及可能機制也在不斷探討中。眾所周知，生活方式的改變及一些社會人口學(xué)因素是抑郁癥致心血管疾病的社會心理學(xué)因素，遺傳因素、內(nèi)分泌功能紊亂、炎癥、心率變異性(HRV)、血小板活化、內(nèi)皮細胞功能受損、氧化應(yīng)激等都是抑郁癥合并心血管疾病患者的生物學(xué)機制。

1 流行病學(xué)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，抑郁癥在2004 年就成為世界第3 大負擔疾病，預(yù)計在2030 年將上升至首位。大規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的終生患病率為16.6%［1］。心血管疾病是老年人群中的常見病、多發(fā)病，也是導(dǎo)致死亡的主要原因，無心血管疾病風險因素的＞80 歲的老年人患心血管疾病的死亡風險約為4.7% ～6.4%，存在2 個或2 個以上的危險因素(糖尿病，吸煙，高血脂，高血壓等)死亡風險為20.5%～29.6%［2］。

既往的研究已證實抑郁癥增加心血管疾病發(fā)病的風險［3］。一項入組2832 名健康成年人平均隨訪12.4 年的大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示，即使調(diào)整其他風險因素后，抑郁情緒仍增加缺血性心臟疾病的風險［4］。另一項隨訪10 年的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，2/3 的抑郁癥患者會合并嚴重的軀體疾病，包括心血管疾病，即使戒煙，戒酒，增加體力活動水平后，抑郁癥仍會增加軀體疾病的發(fā)病風險［5］。一項長達40 年的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，抑郁癥增加冠心病或心肌梗死的風險，并獨立于其他傳統(tǒng)的心血管風險因素(糖尿病、吸煙、高血脂、高血壓等)［6］。英國一項前瞻性研究，重度抑郁癥患者比健康對照組死于缺血性心臟疾病可能性高2.7 倍。除了年齡、性別、吸煙、血壓、血清總膽固醇水平、體力活動水平、糖尿病、酗酒的因素以外，抑郁是一個獨立風險因素［7］。

研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥不僅僅增加心血管疾病的發(fā)病風險，也增加其死亡的風險。Meijer 等［8］的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后抑郁癥患者的死亡風險是對照組的1.6 ～2.7倍。研究的數(shù)據(jù)表明，抑郁癥是心血管死亡的獨立預(yù)測因子。即使控制吸煙、飲酒，調(diào)整體力活動水平，高血壓，總膽固醇水平和糖尿病，抑郁癥增加3 倍的死亡風險［9］。抑郁癥會增加老年患者的發(fā)病率和死亡率，抑郁癥越嚴重，這種影響越大。

抑郁癥和心血管疾病密切相關(guān)，有證據(jù)表明抑郁癥在冠心病、充血性心力衰竭、心房纖維顫動、心肌梗死患者和冠狀動脈搭橋術(shù)后患者中普遍存在，并且對這些疾病具有重大負面影響［10］。老年心血管疾病危險因素如代謝綜合征、空腹血糖高、心絞痛等，增加抑郁癥的發(fā)病風險，心血管危險因素越多，發(fā)生抑郁癥風險越高。抑郁的癥狀如快感缺乏等，與心臟不良事件和心肌梗死后的死亡率緊密聯(lián)系在一起。

2 發(fā)病機制

2.1 遺傳 心血管疾病和抑郁癥都是遺傳和環(huán)境等多因素相互作用引起的疾病。很多研究分別關(guān)注心血管疾病和抑郁癥的遺傳基因方面的發(fā)病機制，很少有研究關(guān)注抑郁癥增加心血管疾病的風險潛在的遺傳機制。

生活事件與遺傳因素之間相互作用導(dǎo)致的基因結(jié)構(gòu)和功能的變化，部分揭示了抑郁癥和心血管疾病的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)處于長期慢性應(yīng)激中并且有5－HT 轉(zhuǎn)運體基因相關(guān)多態(tài)性區(qū)域(5－HTTLPR)長的等位基因的人易患抑郁癥，會增加冠心病發(fā)生和發(fā)展的風險［11］。早期的不良生活事件，如身體或性虐待，可以導(dǎo)致抑郁癥和心血管疾病的易感性增加，這類事件可以通過甲基化修飾染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，改變保守的非基因區(qū)域和小RNA 相關(guān)的遺傳區(qū)域。這些基因改變可能直接影響心血管疾病的易感性，進一步修改染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致心腦血管疾病的易感性增高。雙胞胎的研究結(jié)果表明，抑郁癥與血脂升高和HRV 有共同的遺傳機制［12］。研究表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在冠狀動脈疾病和抑郁癥的的發(fā)病機制中有重要的作用，BDNF 的Val66Met 單核苷酸多態(tài)性(SNP)的AA 基因型可以預(yù)測女性冠狀動脈疾病與抑郁癥的風險［13］。關(guān)于抑郁癥和老年型血管疾病潛在的遺傳學(xué)機制還需要進一步的探索。

2.2 生活方式與社會人口學(xué)因素

抑郁癥患者常常有不良的生活方式，如吸煙、酗酒、缺乏鍛煉和治療的依從性差等，這些增加軀體疾病的發(fā)病風險，特別對于老年心血管疾病有著重大的影響。一項前瞻性研究表明抑郁癥引起心血管事件的發(fā)病率增高，主要是由于缺乏體力活動，藥物的依從性差［14］。生活方式的因素不直接增加抑郁癥患者心血管疾病的風險，但是，抑郁癥所致的生活方式改變是否間接地影響心血管疾病患者的預(yù)后，目前仍有爭議。

研究表明，抑郁癥的社會人口學(xué)特征，如抑郁癥患者的家庭、教育、性別等因素對心血管疾病有著不同的影響。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)這種影響受到婚姻狀況、教育程度和收入水平的影響［15］。由于不同的研究方法產(chǎn)生一些不一致的結(jié)果，因此進一步的研究應(yīng)考慮到抑郁癥的亞型及生物學(xué)標志物的作用。

2.3 內(nèi)分泌因素 下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸的功能亢進與抑郁癥的發(fā)病機制密切有關(guān)。抑郁癥患者的血漿、尿和腦脊液的皮質(zhì)醇濃度增高，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素增加，腦脊液中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平增加。血漿皮質(zhì)醇水平增加與心血管疾病死亡率風險增加密切相關(guān)。一項隊列研究顯示抑郁癥患者的HPA 軸功能亢進，血清皮質(zhì)醇基線水平升高引起心血管疾病的死亡率增高［16］。另一項研究結(jié)果顯示尿皮質(zhì)醇增高的前1/3患者，心血管疾病死亡風險增加5倍，說明皮質(zhì)醇水平增高可以預(yù)測心血管死亡風險［17］。

目前沒有研究發(fā)現(xiàn)下丘腦－垂體－甲狀腺(HPT)軸在介導(dǎo)抑郁癥患者的心血管疾病風險增加中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，特別是在老年男性患者中亞臨床甲狀腺功能減退和抑郁癥的發(fā)生率沒有相關(guān)性［18］，但是甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率增加密切相關(guān)。

2.4 炎癥 1 項薈萃分析表明抑郁癥患者的炎癥標志物C 反應(yīng)蛋白(CRP)，白細胞介素1(IL－1)和白細胞介素6(IL－6)水平增高［19］。Elovainio 等［20］研究發(fā)現(xiàn)即使調(diào)整其他風險因素(年齡、肥胖、吸煙、高血糖、高血脂)，在男性患者中CRP 濃度仍然升高。另一項研究數(shù)據(jù)CRP 升高是女性抑郁癥患者發(fā)病的獨立的風險因素［21］。這些結(jié)果表明，炎癥在抑郁癥病理生理學(xué)中有著重要的作用。

慢性炎癥在心血管疾病的發(fā)病機制中有著重要的作用。研究調(diào)查顯示抑郁癥和炎癥標志物的增高都是冠心病的風險因素。在抑郁癥患者中，高CRP 水平可以在急性冠脈綜合征事件發(fā)生2 年后仍然增加心臟不良事件的風險［22］，但是，這些結(jié)果可能是由于抑郁癥相關(guān)的生活方式或者代謝因素，如吸煙、酗酒、缺乏鍛煉、肥胖、糖尿病、高血壓等。2.5 HRV HRV 是指逐次心跳周期差異的變化情況，反映了神經(jīng)體液因素對心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)的作用，是交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、腎素－血管緊張素系統(tǒng)功能的敏感指標。HRV 的減少與心血管疾病的風險增加和心源性猝死密切相關(guān)。抑郁癥患者的HRV 減少［23］，但是也有可能是抗抑郁藥物治療的結(jié)果。老年心血管疾病患者的抑郁情緒引起的軀體化癥狀與HRV 減少密切相關(guān)，這可能是患者生活方式的差異所導(dǎo)致的結(jié)果。

2.6 血小板功能 血小板的活化起到初級止血作用，血小板又經(jīng)過復(fù)雜的變化產(chǎn)生凝血酶，使鄰近血漿中的纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，繼而血栓形成，能更有效地起止血作用，伴隨著血栓的形成，產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)通過激活周圍血小板，促進血管收縮，促纖維蛋白形成等多種方式加強止血效果，并促進損傷修復(fù)。然而，血小板及其產(chǎn)生物質(zhì)則可加強損傷部位的炎癥和免疫反應(yīng)，可能與動脈粥樣硬化有關(guān)。

抑郁癥與血小板活化、血小板聚集、凝血級聯(lián)系統(tǒng)密切相關(guān)。抑郁癥患者冠心病風險的增加可能是血小板活化的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的血小板活化呈顯著增加，另一些研究表明抑郁癥患者的血小板活化水平?jīng)]有增加或減少［24］。研究結(jié)果的不一致可能因為檢測血小板活化技術(shù)方法的不同，也可能是抑郁癥患者的年齡和嚴重程度不同。

血小板活化與內(nèi)皮細胞相互作用釋放可溶性因子，包括β 血小板球蛋白(β－TG)和血小板因子4(PF4)。研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥合并冠心病的患者血清中β－TG 和PF4的濃度顯著升高，然而，另1 項研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者中β－TG 和PF4 沒有顯著增加［25］。結(jié)果相反的原因可能是由于抗抑郁藥和抗血小板藥物治療所致。

研究發(fā)現(xiàn)常見的抗抑郁藥選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)有抗血小板作用［26］。因此，SSRIs治療不僅僅改善情緒，并減少抑郁癥患者血栓形成的危險。

2.7 內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙假說認為內(nèi)皮細胞功能受損與抑郁癥患者的冠心病風險增加密切相關(guān)。Tomfohr 等［27］的研究證實血管內(nèi)皮功能與抑郁癥狀的嚴重程度呈負相關(guān)。一項薈萃分析表明健康的成年人和心血管疾病患者中抑郁情緒和血管內(nèi)皮功能呈負相關(guān)［28］。

2.8 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激可能是動脈粥樣硬化的發(fā)病機制之一，也是增加抑郁癥患者的冠心病風險的一個潛在的因素。血清的F2α－異前列素是脂質(zhì)氧化損傷的生物標志物，在抑郁癥患者中顯著增高［29］。Maes 等［30］的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的血漿過氧化物和血清氧化低密度脂蛋白抗體顯著升高，抑郁癥患者的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化水平增加，揭示了氧化應(yīng)激是抑郁癥引起冠狀動脈疾病的發(fā)病機制，但是其內(nèi)在的機制需要進一步的明確。

3 結(jié)論

綜上所述，抑郁癥和老年心血管疾病密切相關(guān)，但兩者共病的潛在機制仍不清楚。研究表明，治療抑郁癥可以改善心血管疾病的預(yù)后，抑郁癥相關(guān)的生活方式的行為學(xué)因素(如缺乏治療的依從性和不健康的生活方式)在老年人中更明顯。影響抑郁癥和心血管疾病之間錯綜復(fù)雜的遺傳學(xué)的因素需要進一步研究。抑郁癥的病理生理改變包括，血小板活化，炎癥標志物的表達，血管內(nèi)皮功能，可能是緩解抑郁癥導(dǎo)致心血管疾病減少的機制。炎癥可能是心血管疾病和抑郁癥的發(fā)病機制之一。抑郁癥患者的炎癥標志物明顯升高，炎癥也會破壞動脈壁的功能。抑郁癥也增加動脈炎癥的可能性，并直接導(dǎo)致動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥。然而，抑郁癥加重炎癥反應(yīng)的內(nèi)在機制仍不完全清楚。抑郁癥患者常常有內(nèi)分泌紊亂，如HPA 軸亢進和亞臨床甲狀腺功能減退，這會增加心血管疾病的風險。抑郁癥相關(guān)的激素失調(diào)可能會導(dǎo)致HRV 降低和節(jié)律紊亂，可能增加心血管疾病的風險，血小板活化對動脈壁的修復(fù)有重要的作用，抑郁癥患者中血小板的活化和聚集，進一步引起粥樣硬化，其內(nèi)在的機制仍有待確定。

目前抑郁癥在臨床工作中仍未受到廣大的內(nèi)外科醫(yī)生的重視，抑郁對軀體疾病的發(fā)生發(fā)展有著廣泛的不利影響。越來越多的證據(jù)表明，有效的干預(yù)和治療抑郁癥可以改善老年患者的生活質(zhì)量。

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