中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-羥色胺7受體研究進(jìn)展

范玲玲，王紅偉

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT通過其特異性受體發(fā)揮生物學(xué)作用，根據(jù)結(jié)構(gòu)、生化及藥理學(xué)特性，5-HT受體共分為7個家族(5-HT1～5-HT7)，至少14個亞型。5-HT7受體是最晚被發(fā)現(xiàn)的5-HT受體亞型[1]，自1993年幾個實驗室同時獨立克隆出5-HT7受體以來，在過去的十幾年里，積累了大量有關(guān)該受體的研究資料。本文將對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT7受體的研究現(xiàn)狀加以綜述。

1 5-HT7 受體的生物學(xué)特性及分布

1.15-HT7受體的分子生物學(xué)目前，大鼠、小鼠、豚鼠等嚙齒類動物以及人類的5-HT7受體已經(jīng)被克隆，研究表明5-HT7受體基因位于人類10號染色體長臂上，盡管該受體基因種間具有高度的同源性(大于90%)，但與5-HT受體家族其他成員同源性卻很低(<50%)，人類的5-HT7受體由445個氨基酸組成，該受體通過結(jié)合Gs蛋白，激活A(yù)C，從而正性調(diào)控cAMP的形成。5-HT7受體有4個亞類(5-HT7A～D)，盡管它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異，但藥理學(xué)特性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和組織學(xué)分布尚無區(qū)別[2]。

1.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT7受體的分布應(yīng)用Northern blot和PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)5-HT7受體mRNA既存在于外周組織，也表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。以大鼠和豚鼠為實驗對象的原位雜交研究證實，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT7受體mRNA主要位于丘腦、下丘腦(包括視交叉上核)、大腦皮層、海馬和杏仁核，而免疫細(xì)胞化學(xué)研究也表明大鼠腦內(nèi)5-HT7受體主要表達(dá)在端腦和中腦，包括海馬CA1、CA3區(qū)和大腦皮層(第V層)的錐體神經(jīng)元上；大鼠丘腦、下丘腦和杏仁核神經(jīng)元也被廣泛標(biāo)記[3]。另外，用3H標(biāo)記的Mesulergine作為放射性標(biāo)記物的放射性免疫實驗發(fā)現(xiàn)，在大鼠、豚鼠和人的紋狀體也有5-HT7受體分布，這一點也被免疫組織化學(xué)研究所證實[4]。5-HT7受體在腦內(nèi)的分布說明這一受體對神經(jīng)活動具有重要的調(diào)控作用。5-HT7受體的功能與其在腦內(nèi)的分布具有極大的相關(guān)性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT7受體對體溫、生物節(jié)律和情緒的調(diào)節(jié)作用已得到廣泛證實[5]。有關(guān)學(xué)習(xí)和記憶的研究工作發(fā)現(xiàn)5-HT7受體參與了海馬依賴的語境學(xué)習(xí)和記憶過程中的某些特定方面[6-7]。除了在認(rèn)知過程中發(fā)揮作用外，5-HT7受體還與睡眠、應(yīng)激、焦慮、神經(jīng)精神疾病以及心血管反應(yīng)有關(guān)。此外，它還參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控[8]。5-HT7受體在周圍系統(tǒng)中主要分布在平滑肌細(xì)胞上，與腸易激綜合癥、排尿控制以及生殖系統(tǒng)的某些功能有關(guān)[9-10]。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT7受體的功能

2.1體溫調(diào)節(jié)5-HT7受體mRNA和蛋白在下丘腦核團(tuán)的分布表明它與體溫調(diào)節(jié)有關(guān)。眾所周知，5-HT參與體溫調(diào)控，5-HT誘導(dǎo)的豚鼠體溫降低可以被5-HT7受體選擇性拮抗劑SB269970和SB656104阻斷，且5-HT不能引起5-HT7受體敲除小鼠體溫下降，這說明5-HT7受體在5-HT誘導(dǎo)的體溫降低中起重要作用。

2.2生物節(jié)律和情緒的調(diào)控視交叉上核是生物節(jié)律的調(diào)控中心，5-HT7受體與生物節(jié)律控制密切相關(guān)。實驗證明在大鼠和倉鼠，5-HT1A受體激動劑8-OH-DPAT所誘導(dǎo)的視交叉上核的時相重置由5-HT7受體所介導(dǎo)，5-HT7受體也參與了視交叉上核的光調(diào)控。此外，8-OH-DPAT可通過5-HT7受體抑制視交叉上核神經(jīng)元的自發(fā)電活動。生物節(jié)律、睡眠和情緒這3種生理現(xiàn)象聯(lián)系十分緊密，5-HT7受體與情緒調(diào)控亦密不可分，如許多抗精神病藥物都和5-HT7受體具有高度的親和力。近來已有文獻(xiàn)報道這些藥物的作用至少部分是通過5-HT7受體來實現(xiàn)的，而且抗抑郁藥的慢性治療能使5-HT7受體發(fā)生下調(diào)。但受體阻斷具有抗抑郁效應(yīng)的機(jī)理目前尚不清楚。

2.3學(xué)習(xí)與記憶相關(guān)的行為大量證據(jù)表明5-HT7受體與記憶有關(guān)。首先，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，與記憶相關(guān)的腦區(qū)均有5-HT7受體的分布，該受體在丘腦、下丘腦和海馬表達(dá)最為豐富，同時在大腦皮層和杏仁核有中等程度的分布[2]。其次，5-HT7受體可能在海馬依賴的學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮尤為重要的作用，5-HT7受體敲除的小鼠，其場景恐懼條件反應(yīng)能力(一種公認(rèn)的海馬依賴的記憶相關(guān)任務(wù))削弱，而運動功能、空間學(xué)習(xí)能力和操作性條件反射并沒有明顯改變。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)5-HT7受體敲除小鼠海馬CA1區(qū)長時程突觸可塑性降低[11]。電生理實驗也顯示激活5-HT7受體能改變海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的興奮性和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[12]。最后，5-HT7受體激動劑AS19能促進(jìn)記憶形成，并大大減弱東莨菪堿和地佐環(huán)平的遺忘效應(yīng)。

2.4其他功能研究表明5-HT7受體參與睡眠調(diào)控，采用拮抗劑SB269970和SB656104阻斷5-HT7受體，在抑制豚鼠5-HT介導(dǎo)的體溫降低的同時，也使其快速動眼睡眠的潛伏期延長，快速動眼睡眠時間縮短。早期研究5-HT7受體在行為學(xué)方面的作用時發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用反義寡核苷酸抑制大鼠5-HT7受體合成，并不影響進(jìn)食、隨意運動以及焦慮樣行為。5-HT7受體在應(yīng)激調(diào)控中至關(guān)重要，因為在大鼠急性應(yīng)激情況下，5-HT7受體mRNA在海馬部位明顯上調(diào)。近期的研究結(jié)果表明5-HT7受體與強(qiáng)迫癥有關(guān)，因為5-HT7受體失活或者5-HT7受體缺失的小鼠，其強(qiáng)迫和焦慮行為明顯減輕，故5-HT7受體拮抗劑可能成為一種有價值的神經(jīng)精神紊亂(如抑郁、強(qiáng)迫癥)的治療手段[13]。中樞內(nèi)的5-HT7受體在心血管反應(yīng)中的作用已被證實，中樞5-HT通路參與心血管調(diào)控，尤其是孤束核，接受來自結(jié)狀節(jié)和縫核的5-HT能纖維支配，許多心血管反射可以被5-HT7受體拮抗劑減弱，說明5-HT7受體的激活能促進(jìn)心血管的副交感神經(jīng)傳出。

5-HT7受體在皮層分布十分廣泛，在額葉皮層5-HT7受體主要定位在第V層錐體神經(jīng)元或者淺層小的卵圓形神經(jīng)元上。有關(guān)皮層上5-HT7受體的功能目前還知之甚少，已知許多非典型的抗精神病藥物，如氯氮平、利培酮、喹硫平等均能與5-HT7受體結(jié)合。皮層Brodmann 9區(qū)5-HT7受體減少與精神分裂癥的病理進(jìn)展有關(guān)，且抗精神病藥物治療可影響皮層內(nèi)5-HT7受體的水平。

由于缺乏選擇性高的配體，在過去的若干年里，5-HT7受體的藥理學(xué)特性以及受體的功能研究都進(jìn)展緩慢。隨著選擇性配體和5-HT7受體特異性抗體的出現(xiàn)，將有助于進(jìn)一步闡明5-HT7受體在腦內(nèi)的細(xì)胞定位，以及在正常和病理狀態(tài)下5-HT7受體的作用。

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