使用免疫功能調(diào)節(jié)藥物下的經(jīng)肝動脈灌注化療與栓塞治療中晚期肝癌的療效分析

劉春生

[摘要] 目的 評價使用免疫功能調(diào)節(jié)藥物下的經(jīng)肝動脈灌注化療與栓塞治療中晚期肝癌的療效。 方法 1 200例中晚期肝癌均經(jīng)肝動脈灌注抗癌藥物和干擾素及用白介素碘油乳化液栓塞腫瘤血管，術(shù)后30 d左右進行第2次治療，以后每4～6周復(fù)查AFP和肝區(qū)平片（或CT掃描），根據(jù)AFP和碘油的沉積分布情況決定再治療時間。觀察術(shù)后腫塊大小、AFP變化及統(tǒng)計6個月、12個月及以上生存率。 結(jié)果 1個月后腫塊均有不同程度的縮小，3～6個月腫塊縮小達1/2者67.8%（813/1 200），AFP恢復(fù)正常48.5%（582/1 200），生存6個月者82.3%（987/1 200），生存12個月及以上者77.9%（935/1 200）。 結(jié)論 使用免疫功能調(diào)節(jié)藥物下的經(jīng)肝動脈灌注化療與栓塞治療中晚期肝癌可明顯提高患者生存率及生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌；肝動脈；免疫療法；化療栓塞；生存率

[中圖分類號] R735 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2013）01（b）-0071-02

原發(fā)性肝癌患者早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)后多屬中晚期，失去手術(shù)機會，靜脈化療或放療效果差，全身不良反應(yīng)大，只有2～3個月的生存期。經(jīng)肝動脈灌注化療與栓塞治療肝癌術(shù)已成為中晚期肝癌的首選治療方法。為了評價使用免疫功能調(diào)節(jié)藥物下的經(jīng)肝動脈灌注化療與栓塞治療中晚期肝癌的療效?，F(xiàn)嘗試經(jīng)肝動脈灌注抗癌藥和栓塞劑，增加灌注調(diào)節(jié)免疫功能藥物治療1 200例，在延長患者生命，提高患者生活質(zhì)量方面都收到較好的效果，將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

該組1 200例中晚期原發(fā)性肝癌均經(jīng)B超或CT掃描發(fā)現(xiàn)，結(jié)合實驗室檢查（AFP和CEA）進行診斷，或活檢診斷。男681例，女519例；年齡34～73歲，平均年齡46.4歲；腫塊型肝癌563例，結(jié)節(jié)型459例，彌漫型190例，合并門靜脈癌栓212例（其中門靜脈主干瘤栓93例，分支瘤栓121例）。HBsAg（+）736例，AFP升高或明顯升高1074例，CEA升高753例；就診時多無明顯癥狀，或僅有消瘦、納差、輕微右上腹脹痛，或因其他疾病就診發(fā)現(xiàn)。均無穿刺、造影禁忌癥。

1.2 設(shè)備器材與藥物

設(shè)備器材：萬東CGO-2100C型800MA 和SIEMENS 1000MA DSA血管造影機。4F/5F RH導(dǎo)管或Cobra導(dǎo)管和2.5/3F 微導(dǎo)管（備用），超滑導(dǎo)絲（直頭或彎頭）及其它介入手術(shù)器材用品?？拱┧帲?-Fu 750～1 000 mg，MMC 16～20 mg，CBP 200～300 mg，EADM 20～40 mg。調(diào)節(jié)免疫功能藥物：干擾素600萬U， 白介素30～40萬U。栓塞材料：超液化碘油10～20 mL，明膠海綿顆粒（條）。

1.3 方法

Seldingers法穿刺股動脈，常規(guī)插管至腹腔動脈干造影，顯示肝總動脈、肝固有動脈、左右肝動脈；超選擇性肝左、右動脈造影，顯示肝癌供血血管；將導(dǎo)管相置于靶血管分別灌注抗癌藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物稀釋液；進一步超選插管至腫瘤血管分支，在透視監(jiān)視下推注碘化油乳化液10～20 mL（其中加入EADM/ADM、白介素并乳化）及明膠海綿顆粒（條）栓塞。術(shù)前用洛賽克40 mg、樞復(fù)寧8 mg、地塞米松10 mg治療，以預(yù)防和減輕胃腸道反應(yīng)。

第2次治療宜選擇在首次治療后1個月左右，以后每4～6周復(fù)查AFP和肝區(qū)平片（CT掃描最佳），根據(jù)AFP和碘油的沉積及分布情況，決定再次治療時間。

2 結(jié)果

腫塊變化：1個月后B超或CT復(fù)查，腫塊均有不同程度的縮小，3～6個月后腫塊體積縮小一半或一半以上者813例，占67.8%（813/1200）。 AFP值變化：89.5%患者有不同程度的降低，恢復(fù)到正常者582例，占48.5%（582/1200）。生存率統(tǒng)計：生存期半年987例，占82.3%（987/1200），均為腫塊型和結(jié)節(jié)型（北京301醫(yī)院為79.5%[2]）；生存期1年及以上935例，占77.9%（935/1200）（上海中山醫(yī)院為65.2%[2]），彌漫型190例，其中75例生存6～7個月，其余亦達4～5個月。其他變化：如食欲改善，體重增加、腹水減少、黃疸減輕等，86例出現(xiàn)一過性肝功能異常，10 d后復(fù)查恢復(fù)至術(shù)前水平。

3 討論

3.1 治療原理

①基于肝癌血管解剖特點。肝癌95%～99%以上的血液由肝動脈供血[1]，經(jīng)肝動脈灌注化療藥可使腫瘤處于高濃度抗癌藥物的環(huán)境中，有效殺死癌細(xì)胞；而且藥物劑量越大，濃度越高，抗癌作用就越強[3]；藥物的首過效應(yīng)，經(jīng)腫瘤流至全身的藥物則大為減少，藥物毒副作用降到最低[2]。栓塞、阻斷腫瘤血液供應(yīng)，腫瘤缺血、壞死、縮小甚至消失；而正常肝組織70%～75%血液來自門靜脈，供應(yīng)腫瘤血管的肝動脈被栓塞劑栓塞后，正常肝組織受損小，保證治療的安全性。②栓塞劑的理化作用及肝癌病理解剖特點。碘油與化療藥物乳化液能充分有效栓塞腫瘤末梢血管和血管床，使腫瘤缺血壞死；肝癌內(nèi)缺乏Kupffert氏細(xì)胞，不能將碘油吞噬清除；碘油攜帶化療藥在腫瘤內(nèi)緩慢持續(xù)釋放，明顯延長和增強作用時間[3]；碘油本身對肝癌細(xì)胞有毒性作用，還作為異物引起局部炎性反應(yīng)，吸引炎性細(xì)胞向腫瘤處聚集，分泌相關(guān)的細(xì)胞因子，殺死腫瘤細(xì)胞。明膠海綿顆粒（條）栓塞血管后可以減少血流沖刷碘油，形成持久治療效果。③白介素和干擾素可以提高人體免疫力，增強抗癌效果。干擾素影響免疫反應(yīng)調(diào)控、抗體形成、細(xì)胞免疫、吞噬效應(yīng)及補體形成，抑制腫瘤細(xì)胞生長；白介素促進免疫細(xì)胞增殖，使T細(xì)胞激活成LAK細(xì)胞，與干擾素協(xié)同促進B細(xì)胞分化，產(chǎn)生免疫球蛋白。白介素與碘油混合灌注栓塞，可延長白介素的半衰期，延長抗腫瘤作用時間，增強抗癌效果[2]。

3.2 藥物的選擇

實踐證明，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物治療惡性腫瘤較單一用藥治療效果好[2]。方案[1-2]：①FAM （ 5-Fu + ADM/EADM + MMC ）；② MA （ MMC+ADM/EADM ）；③FAC （ 5-Fu +ADM/EADM + CDDP ）； ④MC （ MMC+CDDP ）。該組采用①或③方案，灌注抗癌藥和干擾素，在碘油中加入白介素乳化栓塞。

3.3 療效相關(guān)因素

①富血管及多血管腫瘤較乏血管腫瘤預(yù)后好[3]。該組富血管者876例，生存1年以上者達647例，占73.9%（647/876）；AFP降低792例，占90.4%（792/876）；而乏血管者211例，生存4～5個月。②腫瘤類型：腫塊型和結(jié)節(jié)型肝癌較彌漫性療效好，該組生存一年及以上者758例，占63.2%，均為腫塊型和結(jié)節(jié)型肝癌。③合并門脈瘤栓的影響：肝組織接收肝動脈、門靜脈的雙重供血，門脈分支瘤栓對治療選擇無太大限制，但門脈主干瘤栓又行肝動脈栓塞，可能導(dǎo)致肝功能衰竭。但目前的實踐認(rèn)為，瘤栓亦是由肝動脈供血的，行肝動脈栓塞除了能控制腫瘤外，對門脈瘤栓也有治療作用[1]。合并門脈瘤栓者治療效果較差，該組合并門脈瘤栓者212例，生存僅4個月。④側(cè)支供血的影響：腫瘤側(cè)支血管包括肝內(nèi)側(cè)支和肝外側(cè)支，肝內(nèi)側(cè)支是指肝右葉同時有肝左動脈，肝左葉同時有肝右動脈；肝外側(cè)支即胃左動脈、腸系膜上動脈、肋間動脈、腎上腺動脈、膈下動脈等對肝內(nèi)腫瘤發(fā)出的營養(yǎng)動脈。側(cè)支血管的開放，可使腫瘤繼續(xù)得到血液供應(yīng)而療效差[2]。因此，發(fā)現(xiàn)側(cè)支腫瘤血管并栓塞是提高療效的重要措施。該組發(fā)現(xiàn)側(cè)支腫瘤血管供血410例，主要為左/右膈下動脈、胃左動脈及腸系膜上動脈，再次治療時均一一進行栓塞。如下提示腫瘤側(cè)支供血：①肝動脈造影未顯示腫瘤全貌或有部分缺損者；②栓塞術(shù)后上腹或右上腹不痛或輕微疼痛者；③腫塊較大，與周圍組織界限不清者；④腫瘤內(nèi)碘油沉積呈偏向性；⑤短期內(nèi)腫瘤明顯增大者。

綜上所述，經(jīng)肝動脈灌注抗癌藥和免疫功能調(diào)節(jié)藥并栓塞治療，可明顯提高患者生存率和生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2012-11-18）