淋巴細胞清除劑與IL-2受體拮抗劑誘導療法在活體腎移植中的安全性比較

秦寧波，蔡明，許亮，李州利，金海龍，王強，詹勝利，崔瀚文

抗體誘導療法是器官移植過程中的一種特殊治療手段，旨在減少術后急性排斥反應(acute rejection，AR)，預防及治療移植物功能延遲恢復(delayed graft function，DGF)[1-2]。據(jù)報道，近70%的腎移植受者接受兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(rabbit antithymocyte globulin，rATG)或白介素2受體拮抗劑(interleukin 2 receptor antagonist，IL2Ra)進行誘導治療[3]。目前臨床批準使用的誘導劑包括rATG、抗人T細胞豬免疫球蛋白(pATG)、巴利昔單抗和抗Tac單抗。rATG能與T細胞表面的多種抗原靶向結合，通過直接淋巴細胞毒性、補體依賴性細胞溶解等途徑特異性破壞淋巴細胞，從而對T細胞、B細胞以及NK細胞造成廣泛的免疫耗竭[4]。pATG可通過抑制經(jīng)抗原識別后的淋巴細胞激活過程，特異性地破壞淋巴細胞。IL2Ra是一種能與IL-2受體結合的單克隆抗體，可特異性地作用于活化T細胞的IL-2受體α鏈(IL-2Rα)，競爭性地與IL-2受體結合，拮抗IL-2與其受體結合后介導的T細胞增殖，并且下調活化T細胞IL-2受體的表達，抑制IL-2誘導的T細胞增殖[5]。

目前，上述誘導療法已經(jīng)廣泛應用于臨床，但其對活體腎移植術后急性排斥反應[6]、感染及預后等的影響鮮見報道。本文回顧性分析了191例活體腎移植患者的臨床資料，以術后AR、DGF、感染并發(fā)癥及1年人/腎存活率為觀察指標，對兩種抗體誘導療法的效果進行比較。

表1 三組患者臨床資料比較(n=191)Tab. 1 Comparison of clinical data among the three groups (n=191)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2007年2月－2012年4月在解放軍309醫(yī)院器官移植研究中心進行活體腎移植的191例患者的臨床資料。親屬活體供腎移植術前均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論通過，供受雙方簽署供腎志愿書和知情同意書。2009年前、后分別按照國際器官移植學會《2004年活體供腎移植阿姆斯特丹論壇》[7]和中華醫(yī)學會《臨床診療指南——器官移植分冊》[8]標準，嚴格執(zhí)行供受者手術體檢標準，排除感染等移植禁忌證。其中男146例，女45例，年齡37.1±10.5(15～60)歲，平均隨訪時間44個月。根據(jù)是否接受誘導治療及誘導劑的類型將所有患者分為3組。①淋巴細胞清除劑組(n=56)：4例給予rATG，52例給予pATG；②IL-2Ra組(n=54例)：40例給予巴利昔單抗，14例給予噻尼哌；③對照組(n=81)：常規(guī)應用三聯(lián)免疫抑制方案，不應用任何誘導劑。3組受者在年齡、性別、透析時間和供受者關系等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)。

1.2 誘導劑給藥方案 rATG(健贊公司)50mg，溶于0.9%氯化鈉500ml中，6～8h緩慢靜脈滴入，首劑在術中開放循環(huán)前、后各應用25mg，術后連續(xù)應用3d。抗人T細胞豬免疫球蛋白(武漢生物制品研究所)500mg，溶于0.9%氯化鈉500ml，6～8h緩慢滴入，術后連續(xù)應用3～5d。巴利昔單抗(諾華公司)20mg溶于0.9%氯化鈉100ml，分別于腎移植術前2h和術后第4天靜脈滴注，共兩劑。達利珠單抗(羅氏公司)1mg/(kg.d)，首劑術前給藥，術后第1、14、28天各給藥1次，共4次。對照組不用淋巴清除制劑或IL-2受體阻斷劑誘導治療，僅給予常規(guī)三聯(lián)免疫抑制劑。

1.3 常規(guī)免疫抑制劑給藥方案 術前、術中免疫抑制劑的應用：患者在術前口服嗎替麥考酚酯膠囊(商品名：驍悉)1g或嗎替麥考酚鈉腸溶片720mg。rPTG誘導患者在首劑應用前給予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg，血循環(huán)開放前另靜脈滴注0.5g，其他患者在開皮及血循環(huán)開放前各用0.5g。

術后免疫抑制劑的應用：所有受者于術后第1天起聯(lián)用三聯(lián)免疫抑制方案——鈣調免疫蛋白抑制劑(CNI)+霉酚酸酯(MMF)+皮質激素。他克莫司(FK506)的起始用量為0.1mg/(kg·d)，最初3個月維持谷濃度8～12ng/ml，此后保持5～10ng/ml。環(huán)孢素(CsA)的用量為6mg/(kg·d)，最初3個月維持谷濃度250～300ng/ml，此后保持150～250ng/ml。嗎替麥考酚酯膠囊起始用量750mg或500mg，2次/d；嗎替麥考酚鈉腸溶片720mg，2次/d。術后前3d應用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg，溶于0.9%氯化鈉100ml進行沖擊治療，第4天開始改為潑尼松口服，起始劑量40mg，之后每3d減量5mg，維持劑量5～10mg/d。

1.4 感染預防方案 抗巨細胞病毒(CMV)感染預防方案：所有受者術后待腎功能恢復正常且穩(wěn)定后給予更昔洛韋250mg，2次/d，隨后改為口服更昔洛韋250mg，3次/d，連續(xù)應用3個月?？箍ㄊ戏捂咦酉x感染方案：聯(lián)磺甲氧芐啶片1次/d，連用30d。

1.5 AR和DGF的診斷及治療 AR的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、腎區(qū)腫脹和疼痛、血壓升高、尿量減少同時體重增加等，超聲檢查可見血管阻力升高表現(xiàn)。在疑診AR時采用甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg/d進行沖擊治療，連續(xù)3d，不能逆轉時即行移植腎穿刺活檢，根據(jù)Banff 97病理學診斷標準對AR進行分類。在發(fā)生急性細胞性排斥時給予rATG 50mg/d或pATG 500mg/d，直至腎功能恢復正常。

DGF：移植術后1周內需要透析替代治療且排除因高鉀血癥和(或)容量負荷需要透析者，并排除輸尿管梗阻、腎血管狹窄、AR等，可確診為DGF。確診發(fā)生DGF時給予活血化瘀治療，適量減少液體的靜脈輸入，維持血壓穩(wěn)定。如腎功能仍未恢復可給予透析治療。

1.6 觀察時間及指標 隨訪觀察1年。觀察比較3組患者術后DGF發(fā)生率，1年內的AR、感染發(fā)生情況，以及人/腎存活情況等。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率表示，計量資料以x±s表示。計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗，計量資料的組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表2 1年內排斥反應發(fā)生情況(n=36)Tab. 2 Occurrence of rejection during the first year after transplantation(n=36)

2 結 果

2.1 AR發(fā)生情況 從表2中可見，共有36例發(fā)生排斥反應，其中AR 31例，CR 5例。術后淋巴細胞清除劑組、IL-2Ra組、對照組AR發(fā)生率分別為12.5%、11.1%、28.4%，3組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)，兩個抗體誘導劑治療組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.528)。淋巴細胞清除劑組、IL-2Ra組、對照組CR發(fā)生率分別為0.0%、1.9%、4.9%，各組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。其中，6例患者接受了移植腎穿刺活檢，剩余30例經(jīng)過甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg/d沖擊治療3d后肌酐均恢復至正常，各組排斥后腎功能恢復時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.2 DGF發(fā)生情況 15例術后發(fā)生DGF，其中透析者13例，未透析者2例。淋巴細胞清除劑組、IL-2Ra組、對照組DGF發(fā)生率分別為8.9%、7.4%、13.6%，各組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。除2例患者發(fā)生移植物失功外，其余患者進行大劑量激素沖擊或血液透析后腎功能均恢復至正常，各組發(fā)生DGF后腎功能恢復時間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表3)。

2.3 1年人/腎存活率 由表3可見，淋巴細胞清除劑組、IL-2Ra組、對照組患者1年人/腎存活率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.4 感染并發(fā)情況 44例患者發(fā)生感染，總的感染發(fā)生率為23.0%，其中上呼吸道感染和肺部感染的發(fā)生率最高。特異性感染發(fā)生情況在3組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表4)。

表3 DGF發(fā)生情況Tab. 3 Occurrence of delayed graft function (DGF) after transplantation

表4 感染并發(fā)癥發(fā)生情況Tab. 4 Infection complicated after transplantation

3 討 論

抗體誘導療法用于器官移植至今已有30年的歷史[9]，它不僅可以降低器官移植術后AR的發(fā)生率，還可減少免疫抑制維持劑量，從而減少免疫抑制劑的毒性作用[10]。美國器官移植共享網(wǎng)絡(UNOS)的數(shù)據(jù)資料顯示，1993年前只有約30%的腎移植受者接受誘導治療，而2003年后這一比例增加至84%[11]。目前臨床上應用最廣泛的是淋巴細胞清除制劑(rATG、pATG)和IL-2Ra(巴利昔單抗、達利珠單抗)。

Brennan等[3]進行的前瞻性對照研究顯示，高風險腎移植受者(冷缺血時間＞24h)術后1年內的急性排斥發(fā)生率rATG誘導組低于IL-2Ra組(16% vs 26%，P=0.005)。Taber等[12]的研究發(fā)現(xiàn)：盡管rATG組有更多群體反應性抗體(PRA)＞20%和二次移植的患者，但是其1年內急性排斥發(fā)生率明顯低于IL-2Ra誘導組(15% vs 28%，P=0.02)。Sollinger等[13]的研究顯示接受ATG或巴利昔單抗誘導療法的低風險腎移植受者1年AR發(fā)生率分別為19%和20%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在本研究中，術后1年內誘導組的AR發(fā)生率高于對照組(P=0.003)，而淋巴細胞清除劑組與IL-2受體拮抗劑組AR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表2)，原因可能是活體腎臟移植供受者之間配型良好，Pせ 較低，移植風險性較低。

Lebranchu等[14]和Mourad等[15]研究發(fā)現(xiàn)IL2Ra組和rATG組DGF發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(22%vs 18%和30% vs 29%)，本研究中淋巴細胞清除劑組、IL-2Ra組、對照組的DGF發(fā)生率分別為8.9%、7.4%、13.6%，組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表3)，但發(fā)生率明顯低于國外報道，原因可能為國外的研究對象包含更多的尸腎移植，而本研究對象全部為活體腎移植，冷缺血時間更短，所以DGF發(fā)生率相對較低。本研究15例DGF患者中有3例供腎動脈有分支且較細，2例患者術后血壓較低或波動較大，1例患者心肺功能差。

Kim等[16]最近的研究顯示采用巴利昔單抗誘導治療后CMV感染的發(fā)生率低于ATG誘導(27.9% vs 57.2%)，而總的感染率差異無統(tǒng)計學意義。然而Brennan等[3]的研究發(fā)現(xiàn)IL2Ra組的CMV感染率高于rATG組(41.5% vs 21.2%)。本研究結果顯示術后感染的總發(fā)生率為23.0%，肺部感染和上呼吸道感染發(fā)生率最高，各組總的感染發(fā)生率及特異性感染方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表4)。本研究共8例發(fā)生CMV感染，其中IL-2Ra組2例，對照組6例，該結果明顯低于國外報道，原因可能是本組患者術前進行了規(guī)范的抗CMV感染治療。

總之，在腎移植術前對受者進行預防性的誘導治療，無論是淋巴細胞清除制劑還是IL-2Ra都是安全有效的，與對照組比較均可降低術后早期AR的發(fā)生率，且不增加各種感染及不良事件的發(fā)生，二者在術后1年AR、DGF、各種感染和1年人/腎存活率方面差異無統(tǒng)計學意義，表明淋巴細胞清除制劑和IL-2Ra誘導療法在活體腎移植中的安全性相當。

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