可視化仿生傳感器陣列研究進(jìn)展*

楊一平，朱文靜，董家樂

(1.重慶大學(xué) 生物工程學(xué)院 生物流變科學(xué)與技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400030;2.第三軍醫(yī)大學(xué) 第二附屬醫(yī)院(新橋醫(yī)院)藥理基地，重慶400037)

0 引 言

仿生傳感陣列系統(tǒng)是通過模擬哺乳動物味覺/嗅覺感覺過程，利用具有特異識別能力的化學(xué)敏感材料或者受體蛋白、受體細(xì)胞等敏感單元組成傳感陣列系統(tǒng)，采集其特征交叉響應(yīng)信號，并進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和模式識別分析信號的人工傳感器系統(tǒng)［1］。該系統(tǒng)具有檢測精度高、范圍寬、不受環(huán)境濕度影響等優(yōu)點(diǎn)，尤其是對多組分環(huán)境中微痕量分子檢測的敏感性和穩(wěn)定性有較大突破。其中，基于可視化圖像處理技術(shù)的陣列系統(tǒng)通過將信號數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為圖形或圖像的形式，相比傳統(tǒng)電信號具有噪音小、數(shù)據(jù)直觀和交互性強(qiáng)等優(yōu)勢，更便于計量分析和模式識別過程，具有良好的發(fā)展前景［2］。

可視化仿生傳感陣列系統(tǒng)主要由傳感器陣列、信號處理模塊和模式識別模塊組成，其關(guān)鍵技術(shù)在于組成陣列的傳感元件的選擇。與傳統(tǒng)設(shè)計思路不同，可視化陣列傳感元件并不需要高特異性或者選擇性的與目標(biāo)分析物結(jié)合，取而代之的唯一要求是，陣列中的傳感元件可以與不同分析物進(jìn)行不同程度的結(jié)合［3］。因此，在陣列設(shè)計的過程中需要考慮下列因素:1)化學(xué)傳感器陣列每個傳感單元應(yīng)具有一定的選擇性，以保證分析物能夠與其牢固結(jié)合，產(chǎn)生可以觀察的強(qiáng)相互作用;2)作用位點(diǎn)要有一個良好的生色基團(tuán)與其配位，以保證陣列與分析物的響應(yīng)能引起敏感元件色彩變化;3)陣列上的傳感單元必須具有交叉敏感效應(yīng)，即每個傳感單元對不同的組分具有不同的響應(yīng)能力;4)傳感器各項(xiàng)參數(shù)和相應(yīng)信號穩(wěn)定。利用各個傳感元件對分析物感應(yīng)度的不同，從而形成一系列有差異的交互感應(yīng)信號，并由此產(chǎn)生可用于分析的諸多模式，最終實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)物質(zhì)甚至是混合物的檢測。因此，在現(xiàn)有敏感元件材料基礎(chǔ)上進(jìn)行一定程度的理性設(shè)計，以保證其對目標(biāo)分析物具有一定的親和力和選擇性，是仿生傳感陣列研究的熱點(diǎn)。

1 可視化仿生傳感陣列研究進(jìn)展

1.1 指示劑取代分析陣列

指示劑取代分析(indicator displacement assays，IDAs)陣列是傳感器陣列構(gòu)建的常用方法，具有高靈敏度、高特異性、制作工藝簡單以及檢測過程快速便捷等優(yōu)點(diǎn)［4］。在IDAs 陣列中，指示劑通過可逆共價鍵或非共價作用與受體相結(jié)合，當(dāng)受體-指示劑復(fù)合物與目標(biāo)分析物相遇時，指示劑被目標(biāo)分析物所取代，并導(dǎo)致光學(xué)信號變化。

1.1.1 金屬復(fù)合物IDAs 陣列

Buryak A 等人［5］基于 IDAs 技術(shù)，以有機(jī)金屬化合物Cp*Rh 為受體，樟花青、二甲酚橙和鈣黃綠素藍(lán)為指示劑，對20 種天然氨基酸12 個平行樣在750 nm 處吸收光強(qiáng)度采用線性判別分析(LDA)，以檢驗(yàn)該傳感陣列的識別能力。其中，對檢測效果較好的組氨酸(His)、半胱氨酸(Cys)、甲硫氨酸(Met)、天冬氨酸(Asp)和天冬酰胺(Asn)LDA 識別的準(zhǔn)確率達(dá)99.4%，對其余15 種氨基酸，LDA 識別的準(zhǔn)確率也高達(dá)96.7%，顯示了陣列法對結(jié)構(gòu)類似物較好的識別能力。Rochat S 等人［6］以 3 種常用金屬復(fù)合物［PdCl2(en)］，［{RhCl2Cp*}2］和［{RuCl2(p－cymene)}2］為受體，6 種熒光染料(鈣黃綠素等)為指示劑，構(gòu)建了具有交叉響應(yīng)識別作用的IDAs 陣列，用于識別水溶液中的多肽分子。通過多肽分子與熒光指示劑之間的競爭作用實(shí)現(xiàn)對多肽分子的特異性識別。該小組首先研究了6 種熒光染料與金屬復(fù)合物的結(jié)合常數(shù)，并用于檢測二肽分子，PCA 結(jié)果表明:該IDAs 陣列有很好的識別效果和重復(fù)性。同時利用相同陣列研究總濃度為50 μmol/L 的胰激肽(KD)和緩激肽(BK)混合物，發(fā)現(xiàn)其隨著濃度的變化，與PCA 因子2 線性相關(guān)，充分說明該交叉響應(yīng)陣列在多肽及其混合物識別方面的巨大潛力。

1.1.2 分子印跡聚合物IDAs 陣列

分子印跡聚合物(molecularly imprinted polymer，MIP)技術(shù)具有預(yù)定性好、識別性高及制備簡單的特點(diǎn)，是目前最常用的樣品預(yù)處理技術(shù)之一，但是目前以下問題亟待解決:1)選擇性和交叉響應(yīng)性問題;2)光學(xué)或電子學(xué)信號響應(yīng)機(jī)理問題。可視陣列法反而可以利用交叉響應(yīng)性提高傳感器系統(tǒng)的選擇性，實(shí)現(xiàn)對混合物體系的特異性定量檢測［7～9］。Greene N T 等人［8］首次構(gòu)建了MIPs 陣列用于對生物源和藥用活性胺類的檢測。該研究小組使用甲基丙烯酸(Methacrylic acid，MAA)和乙二醇二甲基丙烯酸酯(Ethylene dimethacrylate，EGDMA)，以所檢測的胺類為模板分子，在甲苯中加入 1% 偶氮二異丁腈(2，2'－Azobis(2－methylpropionitrile)，AIBN)，得到由1 個空白印跡聚合物和7 個特異性分子印跡聚合物組成的MIPs 陣列。通過比較反應(yīng)前后紫外可見光譜的變化，實(shí)現(xiàn)對胺類的特異性識別，準(zhǔn)確性達(dá)到94 %。在后續(xù)研究中，利用指示劑取代原理，構(gòu)建了一個由7 種分子印跡聚合物組成的彩色傳感器陣列系統(tǒng)［9］，在MIPs 上結(jié)合苯并呋喃(Benzofurazan dye)作為色彩響應(yīng)信號分子，用于7 種結(jié)構(gòu)類似的芳香胺的檢測，最低檢測限可達(dá)1 μmol/L，且線性判別分析的準(zhǔn)確率達(dá)到94%。2 種方案均顯示出對目標(biāo)物質(zhì)的高親和性和對單個分析物高交叉響應(yīng)識別能力。但I(xiàn)DAs 分子印跡陣列可以檢測無熒光活性和非模板類似結(jié)構(gòu)分子，具有更廣泛的應(yīng)用范圍和更高的應(yīng)用價值。

Tan J 等人［10］基于苯基硼酸修飾的介孔硅基材，構(gòu)建熒光指示劑取代分子印跡傳感器陣列，用于糖類的識別。MIP 聚合物是通過苯基硼酸修飾三乙氧基硅烷，并以D-果糖和D-木糖為模板分子進(jìn)行制備，并利用IDAs 原理，以鄰二苯酚指示劑作為競爭性指示劑，通過測定其競爭性結(jié)合常數(shù)驗(yàn)證MIP 的特異性識別能力。該小組構(gòu)建的MIP 陣列由2 個印跡聚合物和1 個非印跡聚合物組成，用于8 種不同碳水化合物類的檢測，并用PCA 對檢測結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果表明:由3 檢測單元構(gòu)成的MIP 陣列就可以有效實(shí)現(xiàn)對6 種碳水化合物的識別，通過增加陣列檢測單元MIP 的數(shù)量，可能更有利于對更多種碳水化合物的識別。

1.1.3 其他IDAs 陣列構(gòu)成方式

Morgan B P 等人［11］以 2，6-二-［(二-2-嘧啶甲基氨基)甲基］-4-甲酚作為受體核心，與11 種商業(yè)指示劑構(gòu)成指示劑取代陣列，用于在pH =7.4 生理?xiàng)l件下的無機(jī)磷離子的檢測。他們首先檢測了11 種指示劑-Zn2L1 復(fù)合物的解離常數(shù)(Kd)，發(fā)現(xiàn) IDAs 陣列的 Kd分布于 2.8 × 10－4(茜素紅S)～2.7 × 10－6mol/L(溴鄰苯三酚紅)。利用此 IDAs 陣列檢測，發(fā)現(xiàn)溴鄰苯三酚紅、媒介藍(lán)9 和鋅試劑與Zn2L1 形成的IDAs 對磷酸鹽和焦磷酸鹽有很好的效果。因此，Morgan B P 等人指出較低的解離常數(shù)是對無機(jī)磷酸鹽檢測的關(guān)鍵，可據(jù)此構(gòu)建特異性的無機(jī)磷酸鹽IDAs 陣列。

Schiller A 等人［12］采用不同的方法構(gòu)建了新型的IDAs陣列，用于糖類的檢測。他們通過陰離子熒光染料，8-羥基芘-1，3，6-三磺酸三鈉鹽(8-hydroxypyrene-1，3，6-trisulfonic acid trisodium salt，HPTS)和6 種陽離子聯(lián)芐吡啶雙硼酸(Boronic acid appended bippridinium salts，BBVs)組成傳感陣列。當(dāng)陽離子BBVs 和陰離子熒光染料復(fù)合時，有利于電子從染料向吡啶基團(tuán)轉(zhuǎn)移，致使染料熒光強(qiáng)度下降。而當(dāng)加入糖類分子之后，形成硼酸酯，會破壞已有染料-BBVs 結(jié)構(gòu)，使熒光強(qiáng)度增加。熒光淬滅結(jié)果顯示，該類傳感器受體對同種物質(zhì)的淬滅常數(shù)可能會差距2 個數(shù)量級。采用此陣列檢測12 種常見糖類，并用PCA 對熒光淬滅結(jié)果進(jìn)行分析表明，該陣列可以有效鑒別2mmol/L 的糖類物質(zhì)。該課題小組在后續(xù)工作中又指出［13］僅用3 種BBVs 構(gòu)建的陣列，結(jié)合PCA，HCA 和LDA 方法對熒光淬滅結(jié)果進(jìn)行分析，就可以實(shí)現(xiàn)對5 種磷糖類、4 種核苷核酸和3 種中性糖的有效識別，最低檢測限可達(dá)4 mmol/L。

1.2 主客體復(fù)合物分析陣列

主客體配位化合物中強(qiáng)調(diào)按被配合對象的特點(diǎn)來設(shè)計配體分子，將配體分子稱為主體，被配合的對象稱為客體。其中，主體分子可以根據(jù)客體分子的幾何形狀和特性進(jìn)行選擇性識別結(jié)構(gòu)設(shè)計，實(shí)現(xiàn)高選擇性的有機(jī)主體結(jié)構(gòu)的設(shè)計［14］。Wright A T 等人［15］基于交叉響應(yīng)識別原理，針對三肽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，通過對一個類似于馬蹄形結(jié)構(gòu)受體的設(shè)計與修飾，構(gòu)建了三肽的分析受體庫。該研究小組在以松香的三環(huán)結(jié)構(gòu)為基地，以銅(II)離子為核心修飾了兩條三肽空間臂，一條空間臂的功能在于實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)三肽的特異性結(jié)合，另一條的功能在于產(chǎn)生信號響應(yīng)。利用設(shè)計好的馬蹄形受體陣列檢測 His－Glu－Thr，His－Lys－Thr，Gly－His－Thr 和His－Gly－Thr 4 種三肽及其兩兩混合物，PCA 結(jié)果顯示該受體可以有效檢測三肽及其混合物，最低檢測限為6.5 μmol/L。在其后續(xù)研究中［16］，該團(tuán)隊(duì)將修飾有受體結(jié)構(gòu)的微球置于不同的指示劑中孵育10 min，以保證受體與染料的結(jié)合，之后將其置于含有三肽磷酸鹽的溶液中，從而篩選出具有特異識別作用的受體結(jié)構(gòu)，并用Edman 法獲得受體氨基酸序列信息。通過獲得的5 種受體結(jié)構(gòu)，并將其修飾于三維對稱結(jié)構(gòu)上，結(jié)合3 種金屬離子和3 種指示劑，構(gòu)建了45 受體單元的傳感器陣列用于檢測3 種三肽及其磷酸鹽。LDA 結(jié)果顯示:該陣列對三肽及其磷酸鹽識別的準(zhǔn)確率高達(dá)100%。

Montes－Navajas P 等人［17］基于主客體識別體作用構(gòu)建了新型超分子可視陣列傳感器。通過環(huán)糊精類和瓜環(huán)類物質(zhì)包覆6 種指示劑，利用其與水體中的胺類物質(zhì)形成的主客體絡(luò)合物在可見光/紫外下不同的顏色響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對以往難以有效鑒別的14 種胺類物質(zhì)的檢測。該小組利用環(huán)糊精和瓜環(huán)分子容器內(nèi)環(huán)境與常規(guī)溶劑及本體環(huán)境的不同，所引起的選擇識別能力的差異，并采用可見光和紫外光作為光源，分別采集圖像得到其各自可視化可見光和熒光差圖，經(jīng)過對比單個傳感單元RGB 值的變化實(shí)現(xiàn)了對分子結(jié)構(gòu)接近的胺類的識別，檢測限達(dá)到10－5mol/L。之后，該研究小組又運(yùn)用這種可視陣列傳感器系統(tǒng)首次的成功實(shí)現(xiàn)了對不同季胺鹽的識別［18］。他們以CB 為主體分子，原黃素6 種染料為客體分子，構(gòu)建主客體分子不同聚合度的彩色傳感陣列，并采用可見光/熒光雙響應(yīng)技術(shù)對14 種季銨鹽進(jìn)行檢測，檢測限同樣達(dá)到10－5mol/L，成為季胺鹽識別領(lǐng)域的一大突破。之后，該研究小組還采用類似的彩色傳感陣列在可見光/紫外雙響應(yīng)條件下，實(shí)現(xiàn)對 γ－羥丁酸(GHB)的檢測，最低檢測限可達(dá)10－5mol/L，遠(yuǎn)低于現(xiàn)有技術(shù)的最低檢測限［19］。

1.3 基于微納米技術(shù)的可視化傳感陣列

微納米技術(shù)具有穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，為可視化傳感器陣列的發(fā)展提供了一種可行的新方案［20］。Kong H［21］等人基于化學(xué)催化發(fā)光的原理，以6 種金屬氧化物納米顆粒構(gòu)建了可用于液體中有機(jī)成分模式識別的可視化傳感陣列。采用超聲霧化法將含有有機(jī)成分(糖類，有機(jī)酸和氨基酸等)的溶液霧化后通過納米催化顆粒陣列(SiO2，Y2O3，ZrO2，Sr－CO3，γ－Al2O3，MgO)，并采集其光信號強(qiáng)度、發(fā)光時間、波長以及光譜形狀等特征，LDA 結(jié)果表明:該陣列可用于對目標(biāo)物質(zhì)高可重復(fù)性的特異性檢測，對不同濃度樣本檢測結(jié)果表明該陣列的最低檢測限可達(dá)15 mmol/L，LDA 識別準(zhǔn)確率高達(dá)100%。根據(jù)相似的原理［22］，以12 種納米金屬氧化物，5 種修飾了金納米顆粒的金屬氧化物，2 種修飾了碳納米管(CNTs)的金屬氧化物以及2 金屬碳酸鹽構(gòu)成3 ×7 的傳感陣列，用于乙酸乙酯、乙酸丁酯和苯甲酸酯等共11 種香味物質(zhì)的檢測。HCA 和LDA 結(jié)果表明此傳感陣列對11 種香味物質(zhì)識別的準(zhǔn)確率高達(dá)100%，且不受濕度的影響，最低檢測限可達(dá) 10 ×10－6，在 20～2 000 ×10－6體積分?jǐn)?shù)范圍內(nèi)具有線性關(guān)系，并對6 種品牌香煙也具有很好的檢測效果。

另外，通過直接對微納米材料表面進(jìn)行修飾，構(gòu)建基于微納米材料的傳感器陣列也是目前常用的一種方法［23，24］。如Sohn Y S 等人詳細(xì)介紹了一種新型微陣列的構(gòu)建方法［23］，他們在聚苯乙烯-聚乙二醇(Polystyrene－poly(ethylene glycol)，PS－PEG)修飾不同的指示劑分子，在瓊脂糖微球表面修飾特異性受體，并通過微刻蝕方法在SiO2表面刻蝕便于液體通過的錐形通道，組成傳感器陣列。利用CCD 攝像機(jī)采集該微傳感陣列與目標(biāo)物質(zhì)反應(yīng)后引起的顏色或熒光的變化，達(dá)到定性定量檢測的目的。利用此傳感器陣列系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了對 H+，Ca2+和 Mg2+，葡萄糖，ATP，GTP 和 AMP，心臟病信號蛋白CRP 以及DNA 寡居核苷酸鏈等物質(zhì)的定性定量檢測［24］。

除了直接利用納米顆粒，溶膠-凝膠法等常見納米材料制備方法也是納米傳感陣列構(gòu)建的常見策略。如Palacios M A 等人［25］將8 種基于氫鍵的吡咯衍生物的超分子膜傳感器包埋入聚氨酯凝膠中，用于構(gòu)建彩色傳感器陣列。聚氨酯凝膠的微納米結(jié)構(gòu)可以富集溶液中的陰離子，使之與凝膠中的陰離子傳感器反應(yīng)，最低檢測限可達(dá)10 μmol/L，另外PCA 結(jié)果也表明:該傳感陣列對含有陰離子的混合物也有很好的檢測效果，對含氟離子的牙膏品牌有100%的識別準(zhǔn)確率，并證實(shí)該傳感器陣列對陰離子的敏感度順序是:氟離子＞磷離子＞羧基離子＞其他陰離子。

Suslick 等人采用溶膠-凝膠法構(gòu)建彩色可視陣列傳感器，已成功的用于啤酒、軟飲料、甜味劑、咖啡香氣以及有毒有害氣體的研究中，顯示出可視陣列傳感器在復(fù)雜化合物體系識別中巨大的應(yīng)用潛力［26］。其中，將微球制備技術(shù)引入到陣列芯片的制備中，將敏感材料首先微球化并點(diǎn)樣到疏水基底膜上構(gòu)建彩色傳感器陣列用于對脂肪胺的檢測［27］。通過將四甲氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、乙醇、水、0.1 mol/L 鹽酸溶液以及pH 指示劑溶液按照質(zhì)量比2∶2∶11∶28∶1∶40 的比例混合，通過超聲噴霧氣溶膠-凝膠法制備得到16 種染料的納米多孔微球體。將微球體染料點(diǎn)樣于疏水膜基底上用于脂肪胺的檢測，HCA 結(jié)果表明:該陣列可有效實(shí)現(xiàn)對11 種有類似結(jié)構(gòu)脂肪胺的識別與鑒別，最低檢測限可達(dá) 100 ×10－9。在后續(xù)研究中［28］，他們采用類似的方法，通過使用苯乙基三甲氧基硅烷修飾卟啉陣列，三乙氧基(辛基)硅烷和甲基三乙氧基硅烷按照1∶1 的比例用于非卟啉分子的修飾，通過上述方法構(gòu)建基于納米孔微球的彩色傳感陣列，并用于氨氣、二氧化硫和氯氣的檢測，最低檢測限可達(dá)到5 ×10－6，且 PCA 結(jié)果顯示，該陣列對不同濃度氣體的檢測結(jié)果具有很好的穩(wěn)定性和區(qū)分度。

2 結(jié)束語

模擬哺乳動物嗅覺/味覺原理的仿生傳感器，通過將混合物作為獨(dú)立樣本進(jìn)行檢測，利用各個傳感單元對樣本感應(yīng)度不同，形成一系列有差異的交互感應(yīng)信號，與已有數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行對比后，即可用模式識別或者化學(xué)計量學(xué)分析對目標(biāo)混合物進(jìn)行鑒別。傳感陣列敏感元件要求要兼具特異性和敏感性，在已有研究中根據(jù)研究需要也各有側(cè)重［29］，其中，在側(cè)重高敏感性傳感器陣列構(gòu)建方案中，所用材料如指示劑取代法大都為易制備或易獲取的材料，缺點(diǎn)在于難以通過調(diào)控材料的選擇性從而控制對目標(biāo)物的特征響應(yīng)信號，即不利于傳感元件與目標(biāo)分析物間作用機(jī)理的研究;而側(cè)重高特異性可視仿生傳感陣列的構(gòu)建則是基于具有特定選擇性的傳感元件，便于實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)物質(zhì)的特異性識別，但是往往需要增加傳感器敏感單元數(shù)量急劇提高數(shù)據(jù)處理的難度。因此，為了實(shí)現(xiàn)對特定物質(zhì)的高特異性和高選擇性識別，除了繼續(xù)尋找兼具高靈敏度和高特異性，且易于修飾改性的敏感材料之外，將2 種傳感器陣列根據(jù)實(shí)際需求相結(jié)合也是一種較好的解決方式。即將未知樣本首先經(jīng)過敏感性檢測，獲得其定性或者半定量數(shù)據(jù)，再進(jìn)行根據(jù)實(shí)際需求進(jìn)行特異性檢測，從而實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)物質(zhì)的種類鑒定和定量識別。

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