腦鈉肽在非心力衰竭疾病中的研究進(jìn)展＊

陳豐運(yùn) 綜述，肖 驊 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016）

腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）又稱B型利鈉肽、腦利鈉肽，是利鈉肽家族重要一員，和氨基端腦鈉肽前體（N－terminal pro－B－type natriuretic peptide，NT－proBNP）由心肌細(xì)胞產(chǎn)生，兩者血漿濃度升高與左室功能下降程度及其所受壓力增大密切相關(guān)，在心力衰竭診斷方面具有極高的診斷價值。但心力衰竭并不是引起B(yǎng)NP升高的惟一原因，某些因素（如性別、年齡、肥胖、低血容量血癥等）、某些疾?。ㄈ缙渌哪X血管疾病、肺部疾病、腎功能不全、系統(tǒng)性硬化病、腦血管疾病等）均可導(dǎo)致其升高。大量研究表明，BNP有更加廣泛的臨床鑒別診斷及預(yù)后評估價值。本文將對非心功能不全因素對BNP的影響作一綜述。

1 BNP生物學(xué)

1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu) BNP由32氨基酸組成，基因段位于1號染色體短臂遠(yuǎn)端，轉(zhuǎn)錄、表達(dá)成BNP前體原，脫去N端的信號肽成為含108個氨基酸的BNP前體，分泌過程中或進(jìn)入血液后分解為具有生物活性的BNP和N端片段，即NT－proBNP。

1.2 分泌與儲存 BNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，NT－proBNP為BNP生成過程中產(chǎn)生的無活性肽段殘片，與BNP呈1∶1生成［1－2］。NT－proBNP具有半衰期長、血漿濃度高、個體變異小和體外穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，檢測不易受影響，具有更大臨床實(shí)用價值［3］。BNP廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，以心臟含量最高。心臟內(nèi)BNP主要存在于左、右心房，心室BNP含量少是由于BNP前體并不儲存在心室中，當(dāng)室壁張力升高時迅速刺激BNP基因高表達(dá)，大量合成BNP分泌入血。血中BNP絕大多數(shù)由心肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生。

1.3 清除途徑 BNP的主要清除途徑：（1）通過C受體介導(dǎo)將BNP內(nèi)吞入胞內(nèi)，由溶酶體酶降解；（2）由中性肽鏈內(nèi)切酶對BNP降解，此酶在肺臟及腎臟中濃度較高。后者為BNP代謝的主要途徑，NT－proBNP主要經(jīng)腎臟排除［4］。

1.4 生理作用 BNP可促進(jìn)水鈉排泄、舒張血管，對抗腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)［5］，阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)［6］，是人體抵御容量負(fù)荷過重及高血壓的一個重要內(nèi)分泌系統(tǒng)。還可抑制、延緩心肌纖維化和心室重構(gòu)［7］，可作為心室重構(gòu)程度的監(jiān)測指標(biāo)。

2 個體的基本情況對BNP水平的影響

已知多種因素影響B(tài)NP水平，如性別、年齡、肥胖、低血容量血癥，研究發(fā)現(xiàn)，女性的BNP水平較男性高，這與代謝不同有關(guān)；老年人較青年人高，主要受亞臨床心肌結(jié)構(gòu)和功能改變影響［4］。雖然女性BNP參考值較高，但兩種性別BNP水平均隨年齡增大而升高，故在評估BNP水平時側(cè)重于考慮年齡因素，而不是性別。肥胖患者往往比其他人BNP水平低，與脂肪組織分泌神經(jīng)肽酶降解BNP有關(guān)［8］。Bunnag等［9］在治療低鈉血癥過程中發(fā)現(xiàn)：低血容量性低鈉血癥的NT－proBNP水平較等液體量性低鈉血癥低。治療期間，NT－proBNP與細(xì)胞外液變化幅度相當(dāng)，血容量增加，BNP濃度也相應(yīng)上升。細(xì)胞外液和NT－proBNP水平具有良好的相關(guān)性。

3 非心力衰竭的心臟疾病

3.1 急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）大量研究提示，BNP與心肌梗死、缺血性心肌病關(guān)系密切。Nadir等［10］發(fā)現(xiàn)，NT－proBNP水平與壓力誘導(dǎo)性心肌缺血有關(guān)，可作為壓力誘導(dǎo)性心肌缺血診斷、管理的參考指標(biāo)。ACS的早期，心肌缺血誘導(dǎo)心肌細(xì)胞大量釋放BNP入血，其血漿濃度迅速升高。之后隨著心臟擴(kuò)大，心室重塑，心臟收縮功能減低，心肌細(xì)胞張力增高，心室肌細(xì)胞再次大量分泌BNP。第1個高峰出現(xiàn)在ACS發(fā)生后6～24h內(nèi)；5d左右出現(xiàn)第2個高峰，持續(xù)到第4周仍高于正常水平［11］。Frohlich等［12］發(fā)現(xiàn)：NT－proBNP／肌紅蛋白對Takotsubo心肌病和ACS具有很好的鑒別價值，NT－proBNP／肌鈣蛋白比值的鑒別價值更高。這與ACS部分心肌缺血引起室壁張力增加，導(dǎo)致左室收縮或舒張障礙，引起傳統(tǒng)心肌標(biāo)志物和NT－proBNP水平升高有關(guān)。NT－proBNP聯(lián)合心肌損傷標(biāo)志物，可作為鑒別Takotsubo心肌病和ACS的一種更有效、迅速、方便的急診工具。

國內(nèi)對NT－proBNP在急性ST段抬高性心肌梗死急診冠狀動脈支架植入術(shù)后的研究發(fā)現(xiàn)［13］，隨著急性ST段抬高性心肌梗死相關(guān)血管開通時間延遲，BNP水平逐漸增高。BNP有助于評價急性心肌梗死支架植入術(shù)后左心室重構(gòu)程度，對判斷預(yù)后有一定價值［14］。

3.2 心肌纖維化 心肌纖維化時心臟順應(yīng)性下降，室壁牽拉引起B(yǎng)NP濃度顯著升高。BNP水平與心臟核磁共振所反應(yīng)的心臟結(jié)構(gòu)改變有良好的相關(guān)性［7］。BNP水平可以反應(yīng)心肌纖維化程度。根據(jù)BNP水平可以更早的對心肌纖維化及心室重構(gòu)進(jìn)行評估和治療。神經(jīng)激素水平測定提示BNP具有延緩心臟重塑作用［15］。

3.3 高血壓 高血壓患者BNP水平明顯高于健康人，且與左室肥厚程度密切相關(guān)。Olsen［16］認(rèn)為，BNP是預(yù)測高血壓患者心血管意外的敏感指標(biāo)。國內(nèi)蔣作鋒［17］也證實(shí)BNP可作為高血壓左室擴(kuò)大、收縮功能下降的評估指標(biāo)。BNP有拮抗腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)和交感系統(tǒng)阻斷作用。補(bǔ)充外源性BNP可顯著抑制血漿醛固酮水平，引起血管舒張，導(dǎo)致尿量增加，減少循環(huán)血量，改善左室收縮舒張功能和血壓水平［6］。

4 肺部疾病

4.1 慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD） BNP水平與COPD，尤其是并發(fā)有慢性肺源性心臟病的COPD關(guān)系密切。van Gestel等［18］認(rèn)為，COPD是BNP水平的獨(dú)立影響因子，無論COPD程度輕重。COPD急性發(fā)作時，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療，同時添加少量利尿劑，可以迅速的降低血BNP濃度，這與COPD急性發(fā)作期存在水鈉潴留，循環(huán)血量增加，心室負(fù)荷增大有關(guān)。

BNP水平與COPD急性加重期的嚴(yán)重程度有關(guān)，是因?yàn)镃OPD嚴(yán)重程度越重，肺功能和結(jié)構(gòu)改變越大，對肺動脈壓以及右心室負(fù)荷影響越大，肺臟清除BNP的能力下降，導(dǎo)致BNP水平升高［19］。COPD急性加重期BNP水平升高的因素有：（1）COPD病程中，肺血管阻力逐漸增加，產(chǎn)生肺動脈高壓，引起肺源性心臟病，BNP釋放增加［20］；（2）COPD急性加重期由于缺氧、高碳酸血癥、酸中毒、相對血流量增多等因素，加重左心負(fù)荷，甚至左心衰竭，促使BNP釋放［21］；（3）一些炎癥介質(zhì)也導(dǎo)致BNP釋放增加［22］；（4）COPD患者肺毛細(xì)血管網(wǎng)嚴(yán)重受損，而肺臟是BNP的主要代謝場所［4］，肺臟對BNP清除能力降低是BNP水平升高的機(jī)制之一。

4.2 肺動脈栓塞和肺動脈高壓 急性肺動脈栓塞或肺動脈高壓合并右心室功能障礙時，BNP水平明顯升高。NT－proBNP濃度大于500ng／L可作為預(yù)測肺動脈栓塞的獨(dú)立因子，而當(dāng)BNP濃度大于90pg／mL時，應(yīng)重點(diǎn)考慮是否存在右心室功能障礙［23－24］。肺動脈高壓患者右心室壓力超負(fù)荷時，BNP水平與平均肺動脈壓、右心房壓力、右心室舒張末期壓力和全肺阻力呈顯著正相關(guān)。

急性肺動脈栓塞存在部分或全右心室功能障礙時，進(jìn)行溶栓等積極治療可有效降低其肺動脈壓力和BNP濃度。肺動脈血栓剝脫后，BNP水平顯著下降。BNP濃度持續(xù)升高則預(yù)示術(shù)后殘余肺動脈高壓的存在，BNP濃度越高，越易產(chǎn)生嚴(yán)重的低氧血癥［25］。

4.3 急性呼吸困難 BNP對呼吸困難患者使用呼吸機(jī)時間超過48h，脫離呼吸機(jī)后24h內(nèi)是否再次出現(xiàn)呼吸困難，有較高的預(yù)測能力。值得強(qiáng)調(diào)的是BNP排除風(fēng)險價值比預(yù)測風(fēng)險的準(zhǔn)確性更高［26］。但并發(fā)有多種疾病的老年呼吸困難患者，因其并發(fā)癥類型、程度不同，BNP對其反映能力較差［27］。

急診科BNP測定對急性呼吸衰竭患者縮短住院周期和減少住院率有重要價值，但對死亡率無明顯影響［28］。Boldanova等［29］對急性呼吸困難患者研究發(fā)現(xiàn)，對于有心衰病史的急性呼吸困難患者，BNP對其診斷敏感性較高。

4.4 急性肺水腫 BNP或C－反應(yīng)蛋白都能夠?qū)π脑葱苑嗡[和急性肺損傷／急性呼吸窘迫綜合征進(jìn)行鑒別，但單用BNP或C－反應(yīng)蛋白來鑒別診斷心源性肺水腫和急性肺損傷／急性呼吸窘迫綜合征是有爭論的。聯(lián)合BNP聯(lián)合C－反應(yīng)蛋白，對二者鑒別效價更高，更具說服力［30］。

4.5 胸腔積液 最近一些研究利用生物標(biāo)志物，如BNP等鑒別診斷胸腔積液，也取得了一些研究成果。Yorgancioglu等［31］研究發(fā)現(xiàn)，與惡性組、感染組、其他組比較，慢性心衰患者血中和胸水中BNP最高。漏出性胸水患者血中和胸水中BNP比較高。測定胸水BNP濃度，可以更好地鑒別出心源性胸水，優(yōu)于血漿BNP測定和Light′s標(biāo)準(zhǔn)。胸水BNP水平是否具有鑒別診斷胸水性質(zhì)（滲出性胸水、漏出性胸水）能力，有待進(jìn)一步研究。

5 其他疾病

5.1 系統(tǒng)性硬化病相關(guān)性肺動脈高壓（systemic sclerosis－associated pulmonary arterial hypertension，SScPAH） 臨床上，TG（三尖瓣梯度）≥36mmHg或≥31mmHg合并有呼吸困難的患者，被認(rèn)為是SScPAH。Oravec等［32］研究發(fā)現(xiàn)，BNP與年齡、NYHA心功能分級、皮膚評分、全身動脈高壓病史、抗著絲點(diǎn)抗體、舒期功能障礙、肺彌散能力障礙、三尖瓣梯度呈正相關(guān)。三尖瓣梯度、年齡和全身動脈高壓是BNP水平的獨(dú)立影響因子。BNP水平與SScPAH臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查呈正相關(guān)。

5.2 腦血管疾病 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，丘腦外側(cè)區(qū)和脊髓內(nèi)都含有BNP。BNP在急性腦血管意外患者中異常增高，增高程度與疾病輕重及腦梗死面積和腦出血量相關(guān)［33］。BNP升高與以下因素有關(guān)［33－34］：（1）急性腦血管病時全身神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，引起心肌細(xì)胞壞死、心律失常，刺激心源性BNP分泌；（2）急性腦血管意外，顱內(nèi)壓增高，造成腦組織缺血缺氧，繼發(fā)腦水腫，直接刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)BNP分泌，產(chǎn)生利鈉利尿、擴(kuò)張血管，降低血腦屏障通透性，緩解腦水腫；（3）腦出血、腦梗死患者出血量及梗死面積大小與BNP水平相關(guān)，病變區(qū)域也可能是BNP來源；（4）蛛網(wǎng)膜下腔出血患者BNP升高幅度高于腦出血、腦梗死，是由于蛛網(wǎng)膜下腔出血顱內(nèi)壓升高迅速，腦血管痙攣，進(jìn)一步造成缺血，腦水腫明顯，病情進(jìn)展快，從側(cè)面證實(shí)了BNP的分泌與顱內(nèi)壓的關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射BNP，可以觀察到腦水腫明顯減輕，可能與BNP直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)［35］。

5.3 慢性腎病 慢性腎病患者由于腎功能較差，對NT－proBNP排泄障礙，NT－proBNP水平較健康人高。DeFilippi等［36］研究發(fā)現(xiàn)，NT－proBNP與腎功能的負(fù)相關(guān)性較強(qiáng)，NT－proBNP對慢性腎病患者預(yù)后的評估較好。NT－proBNP診斷慢性腎病時，對于年齡小于50歲，50～75歲和大于75歲的截定值分別為450ng／L，900ng／L和1800ng／L，并且無需根據(jù)腎功能進(jìn)一步調(diào)整。

5.4 急性胰腺炎 重癥急性胰腺炎患者存在全身除胰腺以外的重要臟器功能損傷。研究發(fā)現(xiàn)［37］，重癥急性胰腺炎患者BNP水平明顯升高，尤其以重癥急性胰腺炎死亡患者BNP水平增高顯著。這可能與重癥急性胰腺炎引起的全身器官功能障礙，特別是心肌損害，有密切關(guān)系。血漿BNP水平能準(zhǔn)確評價急性胰腺炎患者心功能狀況，對評估患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后具有重要意義。

5.5 糖尿病 Huelsmann等［38］研究發(fā)現(xiàn)，NT－proBNP（＜125 pg／mL）在排除糖尿病患者發(fā)生急性心血管事件的陰性預(yù)測值為98%。相比傳統(tǒng)的心肌標(biāo)志物，NT－proBNP有更高的陰性預(yù)測值。

BNP對心衰及左心功能不全具有較高的診斷效價，但也由于它與心力衰竭的密切關(guān)系，臨床上容易把影響B(tài)NP水平的因素全部認(rèn)定為心功能不全，而忽略非心衰的心臟疾病，以及其他系統(tǒng)疾病對BNP的影響。大量研究發(fā)現(xiàn)BNP在非心衰性心臟疾病、肺部疾病、系統(tǒng)性硬化病、腦血管疾病、腎功能不全等疾病鑒別診斷和評估預(yù)后能力也具有重要價值。

隨著更多、更深入地對BNP進(jìn)行研究，BNP的臨床診斷、風(fēng)險評估，以及治療作用將得到更加廣泛的認(rèn)識和應(yīng)用。

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