嬰幼兒早期喘息血清MMP－9、TIMP－1及VEGF的變化及臨床意義

劉 娟，高欣義，張 珍

（山東省東營(yíng)市勝利油田中心醫(yī)院兒科 257000）

氣道炎癥和氣道重塑是哮喘的兩個(gè)主要病理學(xué)特征。有研究認(rèn)為氣道重塑在兒童哮喘的早期已經(jīng)形成，甚至出現(xiàn)于明確診斷哮喘之前［1－2］。嬰幼兒喘息50%～70%可以反復(fù)發(fā)作，約1／3的患兒可發(fā)展為哮喘［3］。其哮喘的發(fā)生率明顯高于健康兒童。在其早期階段是否存在氣道重塑，臨床報(bào)道較少。本研究通過測(cè)定嬰幼兒早期喘息血清基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子－1（TIMP－1）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，探討他們與嬰幼兒喘息的關(guān)系，旨在為臨床診斷和病情評(píng)估提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年12月至2012年3月期間在本院兒科住院，排除氣道異物，先天性氣道畸形等疾病，符合毛細(xì)支氣管炎和喘息性支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，臨床確診為早期喘息嬰幼兒116例為喘息組。其中男65例，女51例；年齡1.5～36個(gè)月，平均17.22個(gè)月。均為喘息發(fā)作的急性期，入院時(shí)病程小于1周。對(duì)照組為門診體檢健康兒童，共36例，其中男23例，女13例，年齡2～3歲，平均18.43個(gè)月。兩組嬰幼兒性別及年齡構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 分別留取門診體檢嬰幼兒及喘息嬰幼兒靜脈血4 mL，室溫靜置2h，以2000r／min離心15min留取血清，－20℃冰箱中保存，留待專人一次性檢測(cè)用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海科興生物工程有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組 MMP－9、TIMP－1與 VEGF水平比較 喘息組MMP－9、TIMP－1與 VEGF水平分別為（235.84±59.88）ng／mL、（186.15±52.37）ng／mL、（62.35±31.59）pg／mL。對(duì)照組分別為（117.65±57.18）ng／mL、（64.27±29.72）ng／mL、（18.26±8.23）pg／mL。兩組各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝10.46，P＜0.01；t＝13.30，P＜0.01；t＝8.27，P＜0.01）。

2.2 兩組血清MMP－9／TIMP－1比較 喘息組比值為（1.27±0.27），對(duì)照組為（1.83±0.31），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝10.49，P＜0.01）。

2.3 MMP－9與VEGF的相關(guān)性 相關(guān)性分析顯示，喘息組MMP－9與 VEGF之間呈直線正相關(guān)（r＝0.316，P＜0.05）。

3 討 論

嬰幼兒早期喘息包括毛細(xì)支氣管炎和喘息性支氣管炎。毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒時(shí)期首次以喘息發(fā)作為臨床表現(xiàn)的疾病，部分患兒可出現(xiàn)反復(fù)喘息發(fā)作，是學(xué)齡兒童反復(fù)喘息和持續(xù)性哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示毛細(xì)支氣管炎與哮喘關(guān)系密切。喘息性支氣管炎是3歲內(nèi)兒童喘息第2次發(fā)作，臨床表現(xiàn)與哮喘類似，是一種特殊類型的支氣管炎，臨床更具有哮喘的傾向。如何對(duì)嬰幼兒哮喘進(jìn)行鑒別和早期干預(yù)治療，是目前兒科學(xué)研究的熱點(diǎn)。

氣道重塑是影響哮喘療效的重要因素之一，備受人們重視。目前認(rèn)為，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解和沉積失衡是導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)異常構(gòu)建、肺實(shí)質(zhì)破壞及間質(zhì)增生的重要原因。MMP存在于ECM中，主要作用為降解ECM。而TIMP是MMP的特異性抑制劑，可抑制 MMP活性，使ECM降解減少，沉積增多，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重塑。MMP－9和TIMP－1是該酶系統(tǒng)家族中的主要成員，MMP－9和TIMP－1之間的平衡失調(diào)是解釋哮喘氣道重塑的重要理論［5－10］。血管形成是哮喘患者氣道重塑的先決條件，而VEGF是血管新生最重要的正調(diào)控因子，它能誘導(dǎo)組織纖維化，并增加血管平滑肌細(xì)胞分泌MMP［11－14］。

本研究顯示，喘息組血清MMP－9及TIMP－1水平高于對(duì)照組，同時(shí)血清 MMP－9／TIMP－1比值低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與寧方玉等［15］報(bào)道一致，說明MMP－9主要在呼吸道炎癥中表達(dá)增高，而TIMP－1則在呼吸道重塑過程中表達(dá)增高，當(dāng) TIMP－1過度表達(dá)，MMP－9／TIMP－1比例失調(diào)，導(dǎo)致氣道重塑。喘息組患兒血清VEGF水平高于對(duì)照組，水平與 MMP－9呈正相關(guān)。上述研究提示嬰幼兒喘息存在氣道重塑的危險(xiǎn)因素，測(cè)定上述3種因子在血清中的水平，可以預(yù)測(cè)和評(píng)估喘息嬰幼兒的預(yù)后。臨床對(duì)喘息嬰幼兒中血清VEGF、MMP－9及 TIMP－1增高，特別是血清 MMP－9／TIMP－l比值降低顯著者，有必要開始早期預(yù)防氣道重塑的治療，避免不可逆性氣流阻塞的發(fā)生，影響后期的治療效果。聯(lián)合檢測(cè)血清中MMP－9，TIMP－1及VEGF水平作為一種直接簡(jiǎn)便且無創(chuàng)傷的檢查方法，較之纖維支氣管鏡取組織活檢、肺泡灌洗檢查更容易為家長(zhǎng)接受。

［1］Malmstr?m K，Pelkonen AS，Malmberg LP，et al.Lung function，airway remodelling and inflammation in symptomatic infants：outcome at 3years［J］.Thorax，2011，66（2）：157－162.

［2］Bush A.How early do airway inflammation and remodeling occur？［J］.Allergol Int，2008，57（1）：11－19.

［3］王衛(wèi)平，沈曉明.兒科學(xué)［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社 ，2008：193.

［4］胡亞美，江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1199－1200.

［5］Kwon JW，Kim BJ，Song Y，et al.Erratum：Changes in the prevalence of childhood asthma in seoul from 1995to 2008and its risk factors［J］.Allergy Asthma Immunol Res，2011，3（1）：27－33.

［6］Matsumoto H，Niimi A，Takemura M，et al.Relationship of airway wall thickening to an imbalance between matrix metalloproteinase－9and its inhibitor in asthma［J］.Thorax，2005，60（4）：277－281.

［7］朱艷.哮喘患者血漿lL－13，LTB－4，MMP－9，TIMP－1變化及臨床意義［J］.放射免疫學(xué)雜志，2010，23（4）：429－430.

［8］Anna M，Wasilewska，Walentyna M，et al.Urinary levels of matrix metal－loproteinases and their tissue inhibitiors in nephritic children［J］.Pediatr Nephrol，2008，23（10）：1795－1802.

［9］朱建明，白建文，林閩加.MMP－9、TIMP－1分別對(duì)哮喘小鼠和氣道重塑小鼠作用的比較研究［J］.臨床肺科雜志，2009，14（6）：775－777.

［10］Locke NR，Royce SG，Wainewright JS，et al.Comparison of airway remodeling in acute，subacute，and chronic models of allergic airways disease［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2007，36（5）：625－632.

［11］Luo X，Ding L，Xu J，et al.Gene expression profiling of leiomyoma and myometrial smooth muscle cells in response to transforming growth factor－beta［J］.Endocrinology，2005，146（3）：1097－1118.

［12］Ribatti D，Puxeddu I，Crivellato E，et al.Angiogenesis in asthma［J］.Clin Exp Allergy，2009，39（12）：1815－1821.

［13］Siddiqui S，Sutcliffe A，Shikotra A，et al.Vascular remodeling is a feature of asthma and nonasthmatic eosinophilic bronchitis［J］.J Allergy Clin Immunol，2010，120（4）：813－819.

［14］范慧君，潘江.糖皮質(zhì)激素對(duì)輕度哮喘患者痰液中MMP－9／TMP－1的影響［J］.臨床內(nèi)科雜志，2008，25（9）：611－612.

［15］寧方玉，王曉芝，王廣麗，等.基質(zhì)金屬蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子在支氣管哮喘發(fā)病中作用及早期預(yù)防性吸入糖皮質(zhì)激素的干預(yù)研究［J］.國(guó)際呼吸雜志，2008，28（24）：1478－1481.