低溫療法在新生兒疾病的應(yīng)用進展

李 瑋，袁岳沙 （長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州434000）

臨床低溫治療的應(yīng)用和研究由來已久，根據(jù)低溫的程度，國際上一般將降溫至33～35℃定義為淺低溫，28～33℃為中度低溫，17～27℃為深度低溫，2～16℃為超深低溫，前二者合稱為亞低溫。研究表明，溫度每降低1℃，腦組織代謝率降低6%～7%。低溫已廣泛應(yīng)用于心外科和神經(jīng)外科手術(shù)中，并有較好的腦保護作用，但體溫低于28℃時，常誘發(fā)心律失常、凝血障礙等嚴重并發(fā)癥。因此從80年代起，已很少采用深低溫。80年代末，研究發(fā)現(xiàn)腦溫下降2～3℃ （亞低溫）對缺血性腦損傷也有保護作用，且無深低溫所致的各種并發(fā)癥，使低溫治療重新引起人們的興趣。近幾年，國外率先開始使用亞低溫 （30～35℃）治療腦缺血、腦缺氧和腦出血病人，發(fā)現(xiàn)低溫 （32.5～35℃）療法可降低重型顱腦外傷患者的顱內(nèi)壓和腦卒中患者的病死率，取得了令人囑目的研究成果。近年來，亞低溫療法對缺氧缺血性腦損傷的顯著保護作用已經(jīng)引起國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，并在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越多，其主要適應(yīng)證包括新生兒窒息、新生兒缺血缺氧性腦病 （HIE）、壞死性小腸結(jié)腸炎、心肺復(fù)蘇后、顱腦創(chuàng)傷等。而對于早產(chǎn)兒，這些方面的研究則較少。現(xiàn)就低溫療法在足月兒及早產(chǎn)兒疾病的應(yīng)用及需要解決的問題做一綜述。

1 低溫療法的治療機制

目前，低溫療法的作用機制尚不十分明確。有研究表明亞低溫可通過阻斷級聯(lián)反應(yīng)，抑制細胞凋亡，從而減少顱腦損傷范圍［1］。具體來說可能與下述機制有關(guān)：①低溫可降低腦對葡萄糖和氧的代謝速率，減少缺血期三磷酸腺苷 （ATP）丟失和乳酸堆積，降低氧需、氧耗，改善腦組織的供氧關(guān)系，減少腦血流量，降低顱內(nèi)壓［2］。②低溫抑制花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶途徑代謝及血栓素A2的產(chǎn)生，調(diào)整腦內(nèi)前列腺素及血栓素A2間的平衡，從而改善腦再灌注微循環(huán)，阻斷或延遲繼發(fā)性能量衰竭。③低溫可抑制腦內(nèi)谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及其對神經(jīng)元受體介導(dǎo)的興奮性毒性作用，并可緩解鈣離子等異常轉(zhuǎn)移，抑制鈣離子超載及其激活的破壞性酶反應(yīng)［3］。④大量動物實驗表明，低溫療法能減少丙二醛的產(chǎn)生，防止脂質(zhì)過氧化。同時低溫可減少可溶性細胞間粘液分子－1（sICAM）、粘附因子及趨化因子的表達，從而減輕炎癥反應(yīng)，減少組織損傷。但也有報告表明低溫療法的神經(jīng)保護作用與增加TNF－a、IL－11濃度有關(guān)［4］。亞低溫還可通過調(diào)控p53、Bcl2、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相關(guān)基因的表達，抑制細胞凋亡達到神經(jīng)保護作用。⑤其他：亞低溫還可保護血腦屏障，減輕腦水腫；改變遺傳信息的傳遞，促進蛋白質(zhì)合成的恢復(fù)；減少腦細胞結(jié)構(gòu)蛋白的破壞，促進腦細胞結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)；減輕彌漫性軸索損傷。

2 低溫療法的實施措施

目前新生兒降溫方式主要有3種：選擇性頭部降溫、全身降溫和頭部降溫聯(lián)合輕度全身降溫。3種方法均有報道，哪種方法更佳仍存在爭議。選擇性降低腦部溫度，既避免了全身降溫導(dǎo)致硬腫癥的發(fā)生，又可達到保護腦細胞的目的，其腦保護作用可能與降低ET－l及NSE水平有關(guān)。但要降低深部皮質(zhì)和丘腦溫度2～3℃，則腦表面溫度可能需要降低10℃左右。因此選擇性頭部降溫能否有效降低深部腦組織溫度，達到與全身性亞低溫同等的神經(jīng)保護作用尚有爭議。

全身降溫可利用被動冷卻法或冰毯機使直腸溫度降至33.5～34.5℃，全身降溫法更經(jīng)濟方便，便于行EEGs檢查，較易使腦部溫度降低至目標溫度，但由于腦內(nèi)溫度梯度消失而可能存在較多潛在性不良反應(yīng)。

頭部低溫聯(lián)合輕度全身低溫，即頭部低溫通過低溫帽獲得，同時應(yīng)用遠紅外線控制全身降溫程度。這樣既可降低大腦深部溫度 （33～34℃），又不至全身溫度過低 （34～35℃），目前認為此法為比較理想的降溫方法。

3 低溫療法在足月兒及早產(chǎn)兒疾病中的應(yīng)用

3.1 新生兒窒息的低溫治療

新生兒窒息是出生后最常見的緊急情況，必須積極搶救和正確處理，以降低新生兒死亡率及預(yù)防遠期后遺癥。在臨床上對新生兒窒息復(fù)蘇后的治療主要強調(diào)支持療法，而很少針對預(yù)防或阻止窒息后神經(jīng)毒性級聯(lián)反應(yīng)的治療。低溫療法最早于上世紀50年代用于新生兒窒息，如今已有大量臨床試驗證據(jù)表明，治療性低溫確實可有效地減輕窒息后的再次神經(jīng)系統(tǒng)損傷，顯著改善新生兒窒息的預(yù)后。1824年Edwards提出治療性低溫可能對圍生期窒息有潛在性益處。1962年Westin等證實對圍生期窒息的新生小貓施以低溫療法可以延長其死亡時間。然而1976年Oates和Harvey發(fā)現(xiàn)治療性低溫對于圍生期窒息的小兔并無明顯作用，并且由于寒冷應(yīng)激對于早產(chǎn)兒存在不良影響，這使得研究人員不再對低溫治療圍生期腦損傷感興趣。直至1987年Busto等在成年老鼠上做實驗，重新引入了亞低溫這一概念。當(dāng)時，治療性低溫被列為溺水或急性腦病綜合征的兒童重癥監(jiān)護的標準護理項目之一。1993年Yager等使出生后7天的Rice／Vannucci小鼠模型短期內(nèi)吸入少許FiO2，然后結(jié)扎單側(cè)頸動脈，從而造成單側(cè)缺血缺氧性腦損傷，隨后予以低溫療法，發(fā)現(xiàn)亞低溫可以減輕缺血后腦損傷。1996年Mansfield等通過在出生后21d的自由落體小鼠損傷模型上做實驗發(fā)現(xiàn)亞低溫可以減輕腦水腫。但Yager和Mansfield的試驗均未發(fā)現(xiàn)亞低溫能改善損傷后的長期預(yù)后。而2005年Ohmura等發(fā)現(xiàn)為期72h的低溫治療可對Rice／Vannucci小鼠產(chǎn)生永久性保護作用，這些研究結(jié)果的差異可能與低溫治療的維持時間有關(guān)。2005年Fink等在出生后17d的受傷小鼠模型上做實驗，證實治療性低溫對于缺氧型心跳呼吸停止后腦死亡亦有益處，這些研究同時發(fā)現(xiàn)治療性低溫可以改善認知功能［5］。低溫療法治療新生兒窒息已有很長的一段歷史，但這一領(lǐng)域仍需更深入的研究，在新生兒窒息、心跳驟停、神經(jīng)系統(tǒng)損傷方面，低溫療法還有更廣的運用前景。

3.2 新生兒缺血缺氧性腦病 （HIE）的低溫治療

低溫治療HIE是指各種圍產(chǎn)期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停所致的胎兒或新生兒腦損傷，是導(dǎo)致新生兒死亡和發(fā)生后遺癥的重要原因之一。經(jīng)過多年的臨床實驗研究，低溫療法已經(jīng)廣泛用于HIE的臨床治療，并成為HIE最有潛能的治療手段之一。2008年湯亞南等［6］檢索了截止2006年降低腦部溫度至34℃，隨訪≥12個月的4項隨機對照試驗，并采用薈萃分析方法在國內(nèi)首次評估了亞低溫對HIE的保護作用。2009年孫金嶠等［7］檢索了截止2009年2月前發(fā)表的HIE相關(guān)文獻，對滿足納入標準的9項有關(guān)亞低溫治療HIE的隨機對照試驗 （16篇文獻）進行薈萃分析。同時對病死率、嚴重神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙 （腦癱、發(fā)育遲緩、失明和聽力損害）發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率進行定性和定量評估。結(jié)果顯示亞低溫組與對照組相比病死率顯著降低，隨訪至18月齡時嚴重神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙發(fā)生率明顯降低，腦癱發(fā)生率明顯降低；發(fā)育遲緩、聽力損害、失明發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；不良反應(yīng)如竇性心動過緩和血小板減少發(fā)生率升高；需要治療的心律失常、凝血功能異常、膿毒癥和驚厥等并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這兩份報告均證實亞低溫可降低HIE患兒的病死率，改善神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，且具有較好的安全性。

目前，低溫治療HIE的大型臨床試驗對象均為胎齡≥36周的嬰兒［8］。而ICE試驗［9］和Eicher試驗的研究對象包括胎齡≥35周的嬰兒。曾有1例胎齡僅34周的嬰兒接受了降溫療法，并在其18個月時恢復(fù)正常［10］。根據(jù)近期牛津?qū)W院 （VON）腦病登記結(jié)果顯示：2.4%接受低溫療法的嬰兒胎齡小于36周［11］。迄今為止還沒有關(guān)于早產(chǎn)兒和遠期預(yù)后的特定亞組分析。對于患有HIE的小于36周胎齡兒，運用聯(lián)合試驗資料和／或觀測資料來進行獨立研究原始數(shù)據(jù)薈萃分析可能會掩蓋在最初6h內(nèi)低體溫療法的安全性和療效。目前有1項試驗可行性研究正在檢測在出生6h內(nèi)運用Olympic冷帽降溫治療胎齡為32～35周的HIE患兒的可行性。應(yīng)用指標包括出生6h后已行插管術(shù)的嬰兒，并至少具備1項HIE診斷標準：出生時有重度窒息，指1、5min或10minApgar評分≤3分，出生時臍動脈血氣pH≤7.00，剩余堿＞15或延續(xù)到出生后10min仍需復(fù)蘇。此外還需檢查這些患兒是否有肌張力減低、昏睡、驚厥等新生兒缺血缺氧性腦病的癥狀?；加休p度HIE、難以存活、有頭顱外傷、腦室內(nèi)出血、體質(zhì)量低于同胎齡兒平均出生體質(zhì)量的第5個百分位點或有肛門閉鎖者應(yīng)排除在外，并于6個月、1、2歲時對患兒進行隨訪。分娩后所有新生兒都有寒冷應(yīng)激風(fēng)險，且早產(chǎn)兒體溫更易發(fā)生波動，因此對于早產(chǎn)兒更應(yīng)權(quán)衡低溫療法的安全性和可行性［12］。Gunn等［13］指出，對于低溫治療早產(chǎn)兒疾病這一課題，需要進一步設(shè)計合理的安全性研究以及大型的隨機對照試驗。

3.3 壞死性小腸結(jié)腸炎 （NEC）的低溫治療

NEC是一種可由多因素綜合造成的嚴重獲得性胃腸功能障礙，主要影響早產(chǎn)兒。NEC的死亡率及發(fā)病率均較高，可并發(fā)敗血癥、凝血功能障礙，從而可導(dǎo)致多器官功能障礙，也可因為腹脹引起呼吸困難。雖然曾在亞低溫小豬動物模型身上發(fā)現(xiàn)過腸缺血損傷，但也有大量報告顯示在其它動物模型上低溫是有利的［14］。有報告顯示，低溫可以減少NEC小鼠的粘膜損傷，這與減少高能磷酸鹽的損耗和乳酸鹽產(chǎn)生有關(guān)。亞低溫還能降低NEC小鼠體內(nèi)髓過氧化物酶的產(chǎn)生。對NEC的進一步研究表明，低體溫可減少丙二醛的產(chǎn)生，減少脂質(zhì)過氧化。在同一動物模型的另一個研究表明低體溫可以減少可溶性細胞間粘液分子－1（sICAM）的產(chǎn)生，暗示低溫可減少組織損傷。對于進行剖腹術(shù)的壞死性小腸結(jié)腸炎小鼠，亞低溫并不影響其能量代謝。并且研究發(fā)現(xiàn)32～33.0℃的亞低溫可以減少腸缺血再灌注動物模型的腸道損傷及其它臟器的功能障礙［14］。腸道損傷的動物研究提示在再灌注階段予以低溫療法能減少髓過氧化物酶，從而減輕氧化損傷并阻止嗜中性粒細胞浸潤，此外還可以降低能量代謝。一項前瞻性研究將15名新生兒分為3組，每組5人，在復(fù)溫至37℃前48h將每組成員分別降溫至中性溫度35.0、34.5、33.5℃，這項研究評估了亞低溫治療早產(chǎn)兒NEC合并至少3個器官衰竭的安全性和可行性。另外10名未經(jīng)降溫治療的患NEC合并多器官功能障礙的新生兒作為對照組［15］。研究對象須為3～66d的嬰兒，且其胎齡介于24～39周，出生體質(zhì)量介于0.6～2.4kg。根據(jù)作者報告，在研究過程中沒有1個患兒出現(xiàn)明顯癥狀或副作用［15］。根據(jù)降溫組患兒的血栓彈性圖可以估計，降溫組的凝血時間更長、凝血速度更慢、凝血塊強度降低。實驗組中有兩名患兒死亡，在對照組中有3名患兒死亡，這結(jié)果與之前所報告的NEC的高死亡率相比是令人滿意的，研究人員總結(jié)到：對患NEC的早產(chǎn)兒施行長達48h的亞低溫似乎既安全又可行。現(xiàn)已開始進一步檢驗亞低溫治療NEC的安全性及有效性分析。

4 有待解決的問題

低溫療法療效與病情嚴重程度、低溫開始實施時間、低溫維持時間、以及降溫幅度等因素有關(guān)。低溫療法除腦保護作用外，同時對心臟及腎臟也有保護作用［16］。目前亞低溫作為改善神經(jīng)學(xué)預(yù)后的有效治療措施還只是通過了隨機臨床試驗的驗證，在足月兒及早產(chǎn)兒疾病的治療還有許多難題需要解決。

4.1 實施低溫的最佳方法

目前新生兒降溫方法主要有選擇性頭部降溫和全身降溫［17］。臨床試驗表明兩種降溫方法對死亡率和傷殘率的影響相似，但并沒有大型的隨機試驗來比較兩種方法。選擇性頭部亞低溫療法可以用冰帽使局部溫度達低于30℃，并用輻射性加熱儀維持直腸溫度為33.5～34.5℃。但該系統(tǒng)既昂貴又費人力，還可能會導(dǎo)致頭皮水腫或損傷皮膚，且較難維持直腸溫度，不便于做EEGs檢查。全身降溫方法可利用被動冷卻法或冰毯機使直腸溫度降至33.5～34.5℃，全身降溫法更經(jīng)濟方便，便于行EEGs檢查。因此醫(yī)院更常使用全身降溫法［18］。據(jù)調(diào)查目前的臨床試驗研究中有65%使用全身降溫法，35%采取選擇性頭部降溫，10%則同時采取兩種降溫方法。但近年來，研究顯示RhinoChill鼻內(nèi)冷卻裝置能安全有效地降低大腦及核心溫度，使得頭部局部降溫再次受到研究人員關(guān)注［19］。

4.2 低溫治療應(yīng)從何時開始

已有臨床研究資料顯示，腦損傷的低溫治療開始越早，效果越好。在羊、豬和大鼠的實驗中均發(fā)現(xiàn)，嚴重缺氧缺血后6h內(nèi)開始實施低溫最有效［20］。雖也有報告顯示在缺血缺氧12h后實施低溫療法仍有神經(jīng)保護性作用，但其療效尚不肯定。

4.3 低溫治療應(yīng)持續(xù)多久

亞低溫療法的應(yīng)用時間尚無統(tǒng)一規(guī)定，取決于患者的多方面因素，比如患者的腦水腫情況、腦損傷程度、顱內(nèi)壓增高持續(xù)時間以及下丘腦損傷程度等［21］。多數(shù)報道認為亞低溫維持12～24h，其遠期預(yù)后較好。但也有報告顯示，若開始實施低溫較晚或者低溫較淺，則需維持低溫治療長達72h。

4.4 如何進行安全復(fù)溫

目前雖就復(fù)溫速度還未達統(tǒng)一標準，但大量臨床試驗表明緩慢復(fù)溫更安全，大概每1～4h復(fù)溫0.5℃［22］。復(fù)溫速度過快對顱內(nèi)高壓患者非常有害，已有研究報告指出不恰當(dāng)?shù)膹?fù)溫有使腦病和癲癇加重的風(fēng)險。至于更為安全的復(fù)溫方法和速度則需進一步的臨床實驗研究。

4.5 低溫療法是否安全

據(jù)報道，亞低溫相對較安全，沒有嚴重的副作用。其主要影響為可能導(dǎo)致輕度低血壓、心率減慢、心律失常、輕度血小板減少、硬皮癥等，但總的來說其保護性作用大于副作用。

總之，低溫療法的神經(jīng)保護性作用已逐漸受到國內(nèi)外專家的關(guān)注，現(xiàn)已作為HIE、新生兒窒息等的重要治療手段之一。而低溫療法其他的臨床運用包括治療早產(chǎn)兒腦病等，也很有發(fā)展前景。在未來階段的研究實驗中，研究人員均應(yīng)密切監(jiān)測低溫療法的安全性及可行性。