化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程體系的建立*

王驪麗 申燁華 楊科武

(西北大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 陜西西安710069)

化學(xué)生物學(xué)(chemical biology)是20世紀(jì)90年代后期發(fā)展起來(lái)的化學(xué)與生物學(xué)交叉的前沿學(xué)科，其內(nèi)容涉及化學(xué)與生物學(xué)的各個(gè)學(xué)科，如生物有機(jī)化學(xué)、生物無(wú)機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物物理表征及計(jì)算化學(xué)等。

自化學(xué)生物學(xué)這一新興學(xué)科誕生以來(lái)，國(guó)際上一些一流大學(xué)及研究部門(mén)相繼開(kāi)展了化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究，相應(yīng)的學(xué)術(shù)刊物如ACS Chemical Biology、Nature Chemical Biology及BMC Chemical Biology等相繼創(chuàng)刊。為順應(yīng)這一學(xué)科發(fā)展的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)一些綜合性大學(xué)也在化學(xué)專(zhuān)業(yè)的基礎(chǔ)上設(shè)置了化學(xué)生物學(xué)專(zhuān)業(yè)。我們?cè)诮虒W(xué)中，借鑒了兄弟院校的經(jīng)驗(yàn)，并選擇化學(xué)生物學(xué)工作者編寫(xiě)的教材，為各個(gè)化學(xué)專(zhuān)業(yè)的本科生開(kāi)設(shè)了化學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)課程，以使學(xué)生對(duì)化學(xué)生物學(xué)有較深入的了解。該課程目前面臨的主要問(wèn)題是如何建設(shè)相應(yīng)的化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程。

1 化學(xué)生物學(xué)專(zhuān)業(yè)課程的現(xiàn)狀

化學(xué)生物學(xué)是化學(xué)與生命科學(xué)交叉的一個(gè)重要發(fā)展方向，是一個(gè)充滿(mǎn)活力和應(yīng)用前景的研究領(lǐng)域。生命科學(xué)領(lǐng)域研究的不斷深入，使人們能在分子水平上認(rèn)識(shí)生命的過(guò)程;換言之，就是從化學(xué)的角度更加深入地理解和解釋更多的生命現(xiàn)象［1］。

一方面，以生物有機(jī)化學(xué)、生物無(wú)機(jī)化學(xué)、生物分析化學(xué)、生物結(jié)構(gòu)化學(xué)為分支的化學(xué)學(xué)科，與分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)以及神經(jīng)科學(xué)等相關(guān)生物學(xué)科的發(fā)展，使人類(lèi)發(fā)現(xiàn)并闡明了許多基因以及相應(yīng)的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并逐步了解其相應(yīng)的功能，對(duì)其功能的研究也逐步由靜態(tài)水平發(fā)展到動(dòng)態(tài)水平，從對(duì)結(jié)果的研究發(fā)展到對(duì)過(guò)程的研究，由對(duì)個(gè)體現(xiàn)象的研究發(fā)展到對(duì)群體現(xiàn)象的研究。這些研究工作給化學(xué)家提供了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)［2］。

另一方面，隨著化學(xué)合成技術(shù)、化合物分離手段和化學(xué)分子結(jié)構(gòu)解析技術(shù)的發(fā)展，以及分子識(shí)別、分子間相互作用的理論和研究的進(jìn)展，使人們對(duì)于小分子化合物如何與生物大分子相互作用的認(rèn)識(shí)也達(dá)到了前所未有的高度。正如馬林教授和古練權(quán)教授在《化學(xué)生物學(xué)導(dǎo)論》一書(shū)的緒論中強(qiáng)調(diào)的“化學(xué)生物學(xué)的核心內(nèi)容是如何利用化學(xué)合成的現(xiàn)代技術(shù)、化合物分離手段和化學(xué)分子結(jié)構(gòu)解析技術(shù)獲得各種各樣的化學(xué)物質(zhì)(包括無(wú)機(jī)物、有機(jī)物和高分子物質(zhì))……”［3］;因此，化學(xué)生物學(xué)是一門(mén)內(nèi)容非常豐富、范圍十分廣泛的新興研究領(lǐng)域。

2 化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程的定位

近年來(lái)，化學(xué)生物學(xué)研究的基本問(wèn)題主要集中于生物大分子(蛋白質(zhì)、核酸、多糖)與小分子的相互識(shí)別、作用以及酶、模擬酶催化的有機(jī)合成與生物轉(zhuǎn)化的研究。化學(xué)生物學(xué)被定義為“發(fā)展和應(yīng)用化學(xué)手段研究生命現(xiàn)象”［4］。化學(xué)生物學(xué)突出了化學(xué)學(xué)科在化學(xué)與生命科學(xué)結(jié)合中的重要作用，并強(qiáng)調(diào)了化學(xué)在為生命科學(xué)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)的同時(shí)也為化學(xué)學(xué)科本身提供了更大的發(fā)展空間。我們的目標(biāo)是讓學(xué)生能夠利用化學(xué)的理論、方法和手段，對(duì)生命過(guò)程中的各種分子間作用機(jī)制進(jìn)行研究，這就要求該課程的建設(shè)必須緊緊圍繞學(xué)科的發(fā)展進(jìn)行。

在國(guó)內(nèi)，北京大學(xué)和廈門(mén)大學(xué)已為本科生開(kāi)設(shè)了化學(xué)生物學(xué)課程，我校也將化學(xué)生物學(xué)課程作為化學(xué)專(zhuān)業(yè)本科生課程進(jìn)行開(kāi)設(shè)。顯然，除了化學(xué)生物學(xué)專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ)課程外，還應(yīng)該開(kāi)設(shè)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)課程。如前所述，化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程不同于其他化學(xué)專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)課程，而應(yīng)是在其他化學(xué)學(xué)科實(shí)驗(yàn)課程之上有一個(gè)飛躍?；诖?，我們將化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程定位為創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)課程，旨在對(duì)本科生進(jìn)行創(chuàng)新能力的培養(yǎng)和創(chuàng)造思維的訓(xùn)練。該課程不但要求學(xué)生熟悉和掌握化學(xué)生物學(xué)基本常用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，還要求具有較強(qiáng)的動(dòng)手能力。

3 化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教材內(nèi)容

對(duì)化學(xué)專(zhuān)業(yè)的學(xué)生而言，化學(xué)生物學(xué)是一門(mén)全新的學(xué)科，涉及生物學(xué)、藥學(xué)及醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的基礎(chǔ)知識(shí)。在沒(méi)有對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)教材的情況下，我們采用集中兄弟院校和本學(xué)院教師科研工作的方式，收集了能反映化學(xué)生物學(xué)學(xué)科發(fā)展方向的一些成熟科研課題，并將這些課題按照實(shí)驗(yàn)課程的要求編寫(xiě)成本科生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)講義。試圖將教師的學(xué)術(shù)研究與本科生的實(shí)踐教學(xué)結(jié)合起來(lái)，將教師的研究成果轉(zhuǎn)化為學(xué)生的開(kāi)放創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)學(xué)生進(jìn)行科研全過(guò)程的訓(xùn)練，使他們?cè)谧鰧W(xué)位論文前，能對(duì)化學(xué)生物學(xué)學(xué)科的發(fā)展方向和科研工作的一般規(guī)律有所認(rèn)識(shí)。

作為一門(mén)創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)課程，化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課已被列為我院本科生專(zhuān)業(yè)平臺(tái)課，并在學(xué)生進(jìn)入大學(xué)四年級(jí)時(shí)開(kāi)設(shè)。首批開(kāi)設(shè)4～6個(gè)實(shí)驗(yàn)，主要選擇易于被化學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生接受的實(shí)驗(yàn)?；谶@個(gè)目標(biāo)，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)教材的內(nèi)容上盡可能把化學(xué)生物學(xué)內(nèi)容與學(xué)習(xí)化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)聯(lián)系起來(lái)，使學(xué)生能夠了解化學(xué)生物學(xué)的一些主要研究領(lǐng)域。如多維色譜與MALDI-TOF MS聯(lián)用技術(shù)對(duì)人血清中低豐度蛋白的分離與鑒定實(shí)驗(yàn)，通過(guò)利用化學(xué)手段(如液相色譜分離技術(shù)，質(zhì)譜、液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，復(fù)雜樣品的預(yù)處理等)和生物學(xué)研究工具(一維、二維電泳技術(shù)，蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)等)對(duì)目標(biāo)生物體系(血清)的分析，可使學(xué)生對(duì)獲得特定生物體系中相關(guān)的生物大分子結(jié)構(gòu)信息的蛋白質(zhì)組學(xué)研究有更加深入的認(rèn)識(shí)。在選取基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的提純、鑒定與活性表征實(shí)驗(yàn)時(shí)，盡可能使學(xué)生以開(kāi)發(fā)合成或分離天然產(chǎn)物及其類(lèi)似物的小分子及其生物大分子的新方法為目的。羅丹明基“OFF-ON”型熒光探針對(duì)金屬離子的識(shí)別特性及其生物學(xué)應(yīng)用實(shí)驗(yàn)是在羅丹明分子的基礎(chǔ)上對(duì)熒光探針的自行設(shè)計(jì)、合成，以使其能用于檢測(cè)生命體系的化合物。這些實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的選擇，有助于增強(qiáng)學(xué)生學(xué)習(xí)專(zhuān)業(yè)的興趣，促進(jìn)他們更深入地理解化學(xué)生物學(xué)的內(nèi)涵。從2009年以來(lái)，通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)、面向化學(xué)生物學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生開(kāi)放和化學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生選修這3個(gè)教學(xué)環(huán)節(jié)的實(shí)施，該實(shí)驗(yàn)課程已成為我院國(guó)家理科基礎(chǔ)科學(xué)研究和教學(xué)人才培養(yǎng)基地和國(guó)家級(jí)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心的創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)，同時(shí)也成為教師在化學(xué)與生物學(xué)的交叉領(lǐng)域開(kāi)展研究工作的支撐平臺(tái)。

4 化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程的教與學(xué)

在化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程的教學(xué)內(nèi)容確定后，如何將大量的知識(shí)傳授給學(xué)生以及如何讓學(xué)生更好地通過(guò)實(shí)踐學(xué)習(xí)相關(guān)的知識(shí)就成為該課程面臨的首要問(wèn)題。

經(jīng)過(guò)前期的教學(xué)實(shí)踐，我們有以下體會(huì):

(1)要讓學(xué)生把握好新知識(shí)點(diǎn)學(xué)習(xí)。我們分別從化學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)以及其他學(xué)科對(duì)實(shí)驗(yàn)的主要知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行了分解。如實(shí)驗(yàn)一(人工模擬金屬核酸酶-銅鄰菲咯啉配合物的合成及其與DNA相互作用)中的主要化學(xué)知識(shí)點(diǎn)有人工金屬核酸酶、配合物合成制備、配合物的表征(紫外分光光度法原理、熒光光譜技術(shù)、電化學(xué))等;生物學(xué)知識(shí)點(diǎn)有核酸酶、核酸酶的水解、DNA和DNA構(gòu)象;延伸到化學(xué)生物學(xué)的主要知識(shí)點(diǎn)是分子識(shí)別和相互作用。通過(guò)這些知識(shí)點(diǎn)要求學(xué)生掌握完整的實(shí)驗(yàn)過(guò)程，包括了天平的準(zhǔn)確稱(chēng)量，金屬配合物的合成，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，制備配合物熔點(diǎn)的測(cè)定，配合物表征，DNA純度的測(cè)定，人工金屬核酸酶與DNA作用方式，DNA構(gòu)象的表征。而在實(shí)驗(yàn)二(金屬β-內(nèi)酰胺酶L1的表達(dá)、純化及其催化抗生素水解的動(dòng)力學(xué)表征)中，學(xué)生除了要有化學(xué)、生物學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)外，還要具有微生物學(xué)、基因工程等學(xué)科的知識(shí)。實(shí)驗(yàn)二具有更多不同學(xué)科的知識(shí)點(diǎn)，在教師講授和學(xué)生學(xué)習(xí)時(shí)，需要在這些知識(shí)點(diǎn)上將實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)細(xì)分。因此，我們將實(shí)驗(yàn)二分為3個(gè)環(huán)節(jié):環(huán)節(jié)1包括質(zhì)粒轉(zhuǎn)化，細(xì)胞培養(yǎng)，細(xì)胞收集，細(xì)胞破碎，蛋白粗純化，蛋白精純化;環(huán)節(jié)2包括目標(biāo)酶的鑒定，SDS-PAGE分析，蛋白質(zhì)含量測(cè)定，生物學(xué)活性評(píng)價(jià);環(huán)節(jié)3包括酶催化抗生素水解的動(dòng)力學(xué)表征，波長(zhǎng)的選擇，數(shù)據(jù)記錄，數(shù)據(jù)處理。其中，環(huán)節(jié)1和環(huán)節(jié)2中的很多基礎(chǔ)知識(shí)和實(shí)驗(yàn)技能都是化學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生沒(méi)有學(xué)習(xí)和實(shí)際操作過(guò)的，我們對(duì)此進(jìn)行了重點(diǎn)講授和演示。雖然，在環(huán)節(jié)3的動(dòng)力學(xué)測(cè)定中，使用了學(xué)生比較熟悉的紫外分光光度法，不需要講授和演示，但還是要重點(diǎn)講授穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)方法與酶催化常數(shù)的測(cè)定原理，然后將實(shí)驗(yàn)拓展到化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域，利用表征獲取活性中心的信息，設(shè)計(jì)、合成細(xì)菌耐藥靶酶的抑制劑。因此，在教學(xué)中一定要抓住重要的知識(shí)點(diǎn)和主要環(huán)節(jié)。

(2)教學(xué)要高要求。不同于以往基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的要求，創(chuàng)新型實(shí)驗(yàn)的教學(xué)要求更高，需要教師在教學(xué)中重點(diǎn)把握3個(gè)方面:①要求學(xué)生學(xué)會(huì)使用工具書(shū)、實(shí)驗(yàn)手冊(cè)和數(shù)據(jù)庫(kù)，培養(yǎng)他們通過(guò)查閱文獻(xiàn)、資料，獲取最新信息的能力;②要求學(xué)生對(duì)每一個(gè)實(shí)驗(yàn)的背景知識(shí)清楚;③要提交一份高質(zhì)量的研究型實(shí)驗(yàn)報(bào)告，要求學(xué)生3～5人一組將實(shí)驗(yàn)結(jié)果完全按照研究論文形式寫(xiě)出。

我們?cè)跒楸究粕_(kāi)設(shè)化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的課程體系建設(shè)中深深體會(huì)到:將教師的學(xué)術(shù)研究與化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課程相互銜接，可為培養(yǎng)創(chuàng)新意識(shí)強(qiáng)，綜合素質(zhì)高的人才打下良好的教學(xué)基礎(chǔ)。

［1］沃爾德曼·H，詹寧·P.化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教程.方唯碩，趙穎，肖志艷譯.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2006

［2］申泮文.化學(xué)生物學(xué)與生物技術(shù).北京:科學(xué)出版社，2006

［3］馬林，古練權(quán).化學(xué)生物學(xué)導(dǎo)論.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2009

［4］Sekhon B S.Curr Chem Biol，2008，2:278