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    重組人血管內(nèi)皮抑制素促進(jìn)子宮頸鱗狀細(xì)胞癌放療效果的臨床觀察

    2013-03-25 05:23:32陳江平
    關(guān)鍵詞:恩度子宮頸癌外滲

    劉 晨 楊 蓉 張 凡 陳江平

    1.武警北京總隊(duì)醫(yī)院婦產(chǎn)科(100027);2.煤炭總醫(yī)院;3.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院

    近年來(lái)重組人血管內(nèi)皮抑制素作為人工合成的血管內(nèi)皮抑制劑受到臨床關(guān)注,是聯(lián)合化療藥物治療非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療藥物。主要機(jī)制是其抑制腫瘤血管新生,修剪不成熟的血管,導(dǎo)致短暫的血管正常化,緩解腫瘤局部的缺氧,提高化療療效,而聯(lián)合放療增敏作用的研究較少報(bào)道。本研究利用恩度聯(lián)合放療治療中晚期子宮頸癌臨床資料,探究恩度對(duì)放療是否具有增敏作用,以期為放射治療的增敏研究提供臨床資料。

    1 資料和方法

    1.1 一般資料

    選擇2006年1月~2007年1月在武警北京總隊(duì)醫(yī)院、煤炭總醫(yī)院、河北北方學(xué)院第一附屬醫(yī)院住院的中晚期子宮頸癌患者60例,均經(jīng)病理活檢確診為子宮頸鱗狀細(xì)胞癌,ⅡB期21例,Ⅲ期23例,Ⅳ期16例?;颊呷朐簳r(shí)心、肝、腎臟、肺功能正常。將60例患者隨機(jī)分為兩組:恩度聯(lián)合放療組(觀察組)和常規(guī)放療組(對(duì)照組),每組30例。兩組在年齡、腫瘤生長(zhǎng)方式(菜花型、結(jié)節(jié)型、糜爛型、結(jié)節(jié)空洞型)、細(xì)胞分化程度、腫瘤體積、臨床分期等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。每位患者均具有詳細(xì)的隨訪資料,最長(zhǎng)隨訪73個(gè)月,最短61個(gè)月。

    1.2 治療方法

    兩組患者均采用60鈷體外照射,模擬定位設(shè)野。全盆腔外照射2Gy/次,5次/周,共15次;后改盆腔四野外照射2Gy/次,5次/周,共10次;盆腔四野外照射時(shí)輔加腔內(nèi)后裝放療,采用60鈷后裝機(jī),6Gy/次,1~2次/周,共7次,盆腔四野外照射和腔內(nèi)后裝放療不同日進(jìn)行;放療期間配合陰道沖洗。在此基礎(chǔ)上,觀察組于治療前5天開(kāi)始采用恩度注射液(上海恒生生物制藥股份有限公司)加入500ml生理鹽水中,靜脈滴注3~4 h,劑量為7.5 mg/(m2/d),連續(xù)14d,停用7d為1周期,每個(gè)患者治療2個(gè)周期。每周檢測(cè)心電圖,對(duì)有心臟不良反應(yīng)及嚴(yán)重心臟病史疾病未控制者應(yīng)用心電監(jiān)護(hù)。

    1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

    根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行放療療效分析:完全緩解(CR,所見(jiàn)腫瘤完全消失并維持>4周);部分緩解(PR,腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直徑乘積減少>50.0%且維持>4周);無(wú)變化(NC,腫瘤病灶的兩徑乘積減少<50.0%或增大<25.0%且無(wú)新灶出現(xiàn));進(jìn)展加重(PD,腫瘤病灶的兩徑乘積增大 >25%或出現(xiàn)新病灶)。

    總有效率=[(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/治療總例數(shù)]×100%。

    復(fù)發(fā):子宮頸癌經(jīng)根治性放療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)宮頸、陰道、盆腔無(wú)腫瘤病灶,3個(gè)月后宮頸、陰道、盆腔和(或)遠(yuǎn)處出現(xiàn)腫瘤病灶。

    1.4 CT血管影像參數(shù)的采集

    CT掃描采用GELightspeedQX/iScanner,首先行常規(guī)子宮頸橫斷面掃描,確定腫塊部位,以腫物的最大層面為中心平掃1次,然后使用高壓注射器自前臂靜脈以6ml/s流率注射對(duì)比劑碘海醇(300mg/ml)40ml。掃描參數(shù):120KV,250mAs,層厚 1mm,層間隔0.8mm,通過(guò)BolusTracking軟件監(jiān)視胸主動(dòng)脈對(duì)比劑的濃度變化,達(dá)到130Hu時(shí)觸發(fā)掃描,觸發(fā)掃描的延遲時(shí)間4s,掃描時(shí)間11~14s。將掃描數(shù)據(jù)輸入工作站(EBW)后利用高級(jí)血管分析軟件(AVA)處理圖像,獲得組織血流量、血容量、平均血流通過(guò)時(shí)間,依據(jù)療效的不同,在治療前以及每一療程結(jié)束后均進(jìn)行一次數(shù)據(jù)采集。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    應(yīng)用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組內(nèi)重復(fù)測(cè)量采用方差分析,獨(dú)立兩樣本采用t檢驗(yàn),計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 微血管形態(tài)及CT影像參數(shù)變化

    治療前腫瘤血管迂曲、擴(kuò)張,分布不均,較多的微血管出現(xiàn)外滲,管徑較小的血管更加明顯。觀察組治療1周后血管迂曲、擴(kuò)張有所減輕,血管外滲現(xiàn)象明顯減少,第2~4周影像學(xué)改變不明顯;而對(duì)照組血管變化僅限于血管迂曲、擴(kuò)張有所減輕,但血管外滲現(xiàn)象無(wú)明顯改變,第1周差別較大,第2~4周差別不明顯。觀察組治療1周后,組織血流量、組織血容量以及血流通過(guò)時(shí)間明顯高于治療前,而第2~4周與第1周相比較差別不明顯;對(duì)照組也存在相同的變化規(guī)律,但增高的幅度明顯低于觀察組。見(jiàn)表 1、2、3。

    2.2 生存狀況

    患者治療結(jié)束后均隨訪5年,觀察組患者生存率(76.7%)高于對(duì)照組(53.3%)(P<0.05),復(fù)發(fā)率(6.7%)低于對(duì)照組(23.3%)(P<0.05),無(wú)進(jìn)展生存率(60.0%)高于對(duì)照組(20.0%)(P<0.05),兩組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均為10.0%。

    表1 不同治療時(shí)間兩組腫瘤組織血流量比較(ml/100g.min,)

    表1 不同治療時(shí)間兩組腫瘤組織血流量比較(ml/100g.min,)

    t P治療前時(shí)間 觀察組 對(duì)照組178.31±37.65 169.67±34.12 0.77 >0.05第1周 387.66±22.67 273.31±23.65 25.05 <0.05第2周 396.31±43.65 282.31±43.52 13.99 <0.05第3周 401.34±25.45 305.45±40.61 19.78 <0.05第4周 412.51±44.23 311.31±34.60 20.62 <0.05 F 390.65 50.45 P <0.05 <0.05

    表2 不同治療時(shí)間兩組腫瘤組織血容量比較(ml/100g,)

    表2 不同治療時(shí)間兩組腫瘤組織血容量比較(ml/100g,)

    t P治療前時(shí)間 觀察組 對(duì)照組23.23±3.98 21.23±4.46 1.65 >0.05第1周 45.54±7.98 35.23±3.02 7.19 <0.05第2周 46.66±9.24 37.56±6.55 6.80 <0.05第3周 49.17±6.55 38.20±8.94 6.23 <0.05第4周 47.38±8.38 39.23±6.92 6.63 <0.05 F 54.45 31.76 P <0.05 <0.05

    表3 不同治療時(shí)間兩組腫廇組織平均血流通過(guò)時(shí)間比較(s,)

    表3 不同治療時(shí)間兩組腫廇組織平均血流通過(guò)時(shí)間比較(s,)

    t P治療前時(shí)間 觀察組 對(duì)照組6.21±1.41 6.01±2.01 1.26 >0.05第1周 12.86±3.53 10.18±2.38 2.46 <0.05第2周 17.15±3.90 14.49±2.20 2.39 <0.05第3周 19.43±4.21 16.45±2.57 2.47 <0.05第4周 18.91±3.03 16.12±2.81 3.10 <0.05 F 10.14 8.26 P <0.05 <0.05

    2.3 不良反應(yīng)

    觀察組主要有心臟不良反應(yīng),用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌,主要癥狀有竇性心動(dòng)過(guò)速、輕度ST改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等,常見(jiàn)于冠心病、高血壓病史患者,經(jīng)對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn),不影響繼續(xù)用藥,沒(méi)有因不良反應(yīng)停止用藥。觀察組發(fā)生率(1.5%)與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

    3 討論

    中晚期子宮頸癌的主要治療手段是根治性放射治療,但放療后常出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后不良,困擾臨床治療。研究顯示腫瘤細(xì)胞局部乏氧導(dǎo)致放療不敏感,出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[1],即使增加放療劑量也難以提高控制率,而且放療達(dá)到一定劑量時(shí),并發(fā)癥明顯增加[2],因此放療增敏劑的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。

    盡管放療可以通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共同作用達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的目的,但是放療后腫瘤細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)一系列應(yīng)激反應(yīng)(如抗凋亡基因表達(dá)增加、MAPK/AKT信號(hào)通路被激活、刺激VEGF等系列生長(zhǎng)因子的分泌),導(dǎo)致血管快速生成,進(jìn)一步加劇局部微環(huán)境的缺氧,形成惡性循環(huán),腫瘤細(xì)胞增殖加速。

    放療進(jìn)一步加劇腫瘤細(xì)胞外局部微環(huán)境缺氧,導(dǎo)致血管新生和細(xì)胞代謝方式的改變,而腫瘤新生血管由于結(jié)構(gòu)不完整,分布不均勻,滲透性較高,表現(xiàn)為迂曲膨脹的血管網(wǎng),部分區(qū)域受到外滲血漿的擠壓,管壁狹窄甚至閉塞,影響腫瘤組織的血流灌注,因而影響化療藥物的作用,而且由于某些區(qū)域血管內(nèi)壁與腫瘤細(xì)胞直接接觸,便于腫瘤轉(zhuǎn)移。2004年Richard P?tter發(fā)現(xiàn)抗腫瘤血管生成的藥物能夠通過(guò)募集周細(xì)胞到達(dá)腫瘤微血管,帶來(lái)短暫的血管穩(wěn)定,產(chǎn)生一個(gè)血管正?;翱谄冢?,4]。這一時(shí)期腫瘤血管的扭曲程度達(dá)到改善,周細(xì)胞和基底膜的覆蓋也較為均一,有利于化療藥物的作用。在移植人結(jié)腸癌和膠質(zhì)細(xì)胞瘤的小鼠體內(nèi)已經(jīng)證明,應(yīng)用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗可被動(dòng)地“截除”未成熟的和滲漏的脈管,主動(dòng)重塑剩余脈管結(jié)構(gòu),使之與正常脈管結(jié)構(gòu)更相似,還可以減少血管直徑和長(zhǎng)度,降低血管通透性[5,6]。

    恩度是為血管抑制素類(lèi)新生物制品,具有廣譜抗血管生成活性。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制腫瘤新生血管的生成,阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給,從而抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。它能阻斷內(nèi)皮上的α5β1整合蛋白(Integrin,是血管生成中的細(xì)胞黏附分子)[7,8],并通過(guò)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯示其抗血管生成活性;另外也能阻斷金屬蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生成抑制劑。

    本研究顯示應(yīng)用恩度注射液聯(lián)合放療治療1個(gè)療程后腫瘤血管的迂曲程度明顯降低,膨脹減少,腫瘤的組織血流量、血容量以及平均血流通過(guò)時(shí)間在治療后明顯上升,且第1周與治療前比較上升明顯,2、3、4周的數(shù)值與第1療程盡管出現(xiàn)小的波動(dòng),但總體比較無(wú)明顯變化。而對(duì)照組治療后腫瘤血管迂曲、擴(kuò)張有所減輕,但是血管外滲現(xiàn)象無(wú)明顯改變,盡管各種指標(biāo)均上升,且高于治療前水平,但上升的幅度較觀察組小。因此推測(cè):放療通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的聯(lián)合作用達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的,但是其帶來(lái)的繼發(fā)效應(yīng)導(dǎo)致腫瘤組織局部微環(huán)境缺氧,血管新生,血流灌注的不均勻以及血漿外滲直接導(dǎo)致腫瘤局部缺氧進(jìn)一步加重,形成惡性循環(huán),限制部分患者放療的效果。應(yīng)用恩度聯(lián)合治療后,其直接作用是“修剪”不成熟的微血管,使血管主干結(jié)構(gòu)進(jìn)一步完善,緩解了局部缺氧狀態(tài),對(duì)放療局部具有增敏作用。治療結(jié)束后均隨訪5年,觀察組患者生存率、無(wú)進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組,復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組,說(shuō)明恩度聯(lián)合放療可以提高療效,起到放療增敏的作用。但是兩組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較無(wú)差異,放療不能控制照射野以外的亞浸潤(rùn)灶,提示子宮頸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能受到多種因素(諸如血管新生、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換、淋巴管新生等)的影響,而使用恩度導(dǎo)致的血管改變以及增敏作用對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用尚不肯定。

    盡管本研究顯示恩度可以對(duì)常規(guī)放療起到增敏作用,但是不同分期的子宮頸癌的血管正?;瘯r(shí)間窗是否存在特異性?不同的給藥方式是否都具有相似的作用?如何科學(xué)利用這一短暫的血管正常化時(shí)間窗作為臨床綜合治療、腫瘤個(gè)性化治療等,需要今后更進(jìn)一步深入研究。

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    3 Richard P?tter,Petra Georg,Johannes CA,et al.Clinical outcome of protocol based image(MRI)guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer[J].Radiother Oncol,2011,100(1):116-123.

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