酒精性肝病與代謝綜合征

張 鴻，袁樂媛，王炳元

1.成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心三病房，四川 成都 610061;2.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科

2010 年修訂的《中國酒精性肝病診療指南》指出，“有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d、女性≥20 g/d;或2周內有大量飲酒史，折合乙醇量＞80 g/d”就可發(fā)生酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)。隨著飲酒量的增加和時間的延長，臨床上不僅逐漸出現疾病的進展，包括“輕型酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化”，而且還是出現高血糖、高甘油三酯(TG)血癥和高血壓等［1］代謝綜合征(MS)的重要組分，尤其是酒精性肝硬化患者合并糖尿病的幾率高達32.6%［2］。MS 既是增加冠心病(coronary atheros clerotic heart disease，CHD)發(fā)病率和死亡率強烈的風險指標［3］，又能加重肝性心肌?。?］?？梢姡谥匾曪嬀圃斐筛闻K損傷的同時，還應該早期認識和處理相伴隨的MS的各種表現。

什么樣的飲酒模式可能會影響MS及其相關疾病的風險，目前還缺乏具體的知識指導。把握好飲酒與MS的利害關系，將使醫(yī)生和患者都受益。本文重點復習酒精攝入和MS中5個相關組分之間的關系，根據流行病學證據討論酒精對各組分影響的可能基礎生物學機制。

1 酒精與MS組分的影響

1.1 酒精與肥胖 飲酒量與肥胖的關系尚無一致的報道，3 953例上海成人研究提示，飲酒與肥胖或體質指數(BMI)之間既無正相關也無負相關［5］。多數研究認為，輕至中度飲酒可以減輕體質量，而不飲酒和酗酒者不能減輕體質量;男性和喜愛啤酒或白酒者飲酒與腹部肥胖呈正相關。中度和重度飲用日本酒、燒酒者，調整BMI 后腰/臀比增加與酒精的消費量顯著相關，而與其他類型的酒精飲料無關［6］。飲酒后刺激食欲可能是通過抑制糖異生和糖原的合成［7］，抑制餐后血糖水平的增加，或者抑制生長素的分泌而刺激食欲。

特別注意的是，目前有關酒精與肥胖關系的研究，大多局限于城市成人的結果，很少考慮到農村及貧困人口飲酒相關問題。前者大多是在營養(yǎng)過剩(或不均衡)的基礎上狂飲或酗酒［8］伴食欲旺盛而出現肥胖，后者往往由于酒精的能量耗竭(飲酒不進食)［9］及嚴重的腸道內毒素血癥而出現營養(yǎng)不良。

1.2 酒精與血糖 研究表明，適度飲酒的保護作用表現在酒精可降低胰島素抵抗。在非糖尿病(DM)個體的隨機安慰劑對照試驗結果表明，2 杯/d(相當于8～12 g/杯)將顯著降低空腹胰島素和餐后胰島素水平而增加胰島素敏感性，輕至中度飲酒還能促進骨骼肌胰島素的敏感性［10］。由于改善胰島素敏感性而抑制脂肪酸從脂肪組織釋放，降低骨骼肌三羧酸循環(huán)底物的競爭，從而促進葡萄糖的代謝;酒精的代謝產物乙酸在周圍組織代謝時可產生足夠的一磷酸腺苷(AMP)，暫時刺激AMP 活性蛋白激酶，后者又可促進某些長壽蛋白的合成，進而提高胰島素的敏感性，有助于脂肪氧化的效率。但是，一項前瞻性研究的薈萃分析表明，飲酒和2型DM 之間有一個U 形的關系，中度飲酒者2型DM的風險最低［11］。

酒精通過產生的葡萄糖而轉化為能量(7 cal/g)。酒精所產生的葡萄糖和2型DM 風險相關的研究結果相互矛盾［7］。幾個橫斷面人群健康的評價報告指出，與飲酒有關的較高空腹血糖濃度使DM的風險更大［11］;飲酒也被發(fā)現與胰島素濃度較低相關(酒精可導致胰腺損傷)［7］。這些不一致的結果可能是由于酒精飲料類型的不同所致，因為高濃度的酒精(烈性酒)增加2型DM的風險［12］，導致肝硬化相關的葡萄糖代謝異常，而不發(fā)生于飲用啤酒和葡萄酒。

1.3 酒精與血壓 飲酒量的多少是常見高血壓波動的原因之一。最小的飲酒量與非飲酒相比，前者可降低女性高血壓風險，但可提高黑人男性或日本男性高血壓的風險［13］。飲酒量的增加可呈現較高的平均血壓和/或高血壓［14］。新近頻繁飲酒可使收縮壓和舒張壓平均增加3.78 mmHg和4.06 mmHg［5］;飲酒25 g/d、50 g/d和100 g/d，增加高血壓的風險分別為1.43［95% CI(1.33～1.53)］、2.04［95% Cl(1.77～2.35)］和4.15［95% Cl(3.13～5.52)］［15］。3.06 杯/d減少到1～2 杯/d(平均減少酒精攝入量的67%)，可降低收 縮 壓(SBP)3.3 mmHg，舒 張 壓(DBP)2.0 mmHg［14］。

這些研究表明，酒精與高血壓的關系非常密切，與糖代謝的影響類似而又不同。適度飲酒(可能是1～3杯/d)者可使血壓維持在較低水平，中度至重度飲酒可導致血壓升高［1］;酒精與DM 發(fā)生呈U型關系，而與血壓之間則呈明顯的J型關系，應重視這個“字母”的差異。

1.4 酒精與TG 飲酒和血清TG 水平之間的關系已報告為“不顯著”、“顯著”或“J型”［16］。長期適量飲酒與空腹TG 呈反比關系［17］;1～2 杯/d可輕度降低血漿TG 水平(7%～10%)，但飲酒＞2 杯/d 就存在劑量依賴性增加TG的量［18］;當＞60 g/d 就會迅速提高血漿TG 水平(1 g/d可增加TG 0.19 mg/L)。大多數認為，酒精與TG 水平及與不良健康結果之間呈現J型關系。

1.5 酒精與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 酒精攝入量顯著增加HDL-C的濃度且存在劑量依賴性。1 杯/d和2～3 杯/d可使血漿HDL-C 分別上升約5%和10%。酒精對HDL-3、HDL-2 具有平等和協作地整體提高膽固醇逆向運輸效率的作用［19］。酒精的影響可能是通過改變HDL-C的合成，或通過影響HDL-C 代謝相關的酶和蛋白質，如膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導膽固醇酯從HDL 向極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白轉移及與TG的相互交換。一項橫斷面研究18～75歲3 700名俄羅斯的個體，75%男性和47%女性存在長期過量飲酒史，與其他國家相比俄羅斯成年人HDL-C 有顯著較高的平均水平，但年齡調整后俄羅斯人的CHD發(fā)病率和各種原因的死亡率均高于西歐或美國［20］?？梢娋凭珜DL 水平的影響與不良健康結果之間同樣呈現J型關系。

1.6 酒精與MS的綜合研究 美國第三次全國健康和營養(yǎng)調查的橫斷面數據分析表明，輕-中度飲酒者MS的患病率較低［7］。只有輕-中度飲酒的婦女MS患病率降低;2007年的一項研究認為飲酒與MS 在任何性別之間沒有關聯［21］;日本學者認為，飲酒＞20 g/d與日本男性MS的發(fā)病率增加有關［22］。這些不同的觀點說明飲酒與MS 每個組分之間存在復雜的相互關系。

2006 年一項1 966例男性隨訪13年的結果可見，酒精的攝入量每天大約1 杯者，MS的風險可降低40%［23］。1998年韓國國民健康和營養(yǎng)調查發(fā)現［24］，飲酒＞30 g/d，盡管無論男女或酒精消費的類別均能使HDL-C 水平有顯著增加，但是男性的高血壓、女性的高血糖以及男女的高TG 血癥發(fā)生率也明顯增加，且有劑量-反應增加的關系。2004年美國國家心臟和血液研究所家庭心臟研究項目對4 510名白種人的調查，在調整教育、飲食和身體活動的干擾等因素后，所有類型的飲料與“從不飲酒”相比，發(fā)現只有葡萄酒愛好者的MS患病率大大降低(OR 比下降0.32)［25］?？梢娙魏尉凭嚓P的MS 整體影響可能是通過多種因素的綜合作用，如酒精消耗類型和數量、性別和種族等。

2 目前存在的問題

飲酒與MS各組分的關系有較多爭論，既有非常相關，也有負相關或完全無關。這些爭議涉及復雜的機制及飲酒與MS各組分之間的復雜關系，幾乎所有的研究都有不同的限制和問題點。

2.1 飲酒模式 飲酒的年齡和年限、是否同時進食、酗酒或偶爾喝酒或狂飲都應該認真考慮。大多數研究中，不飲酒可能是一個異常的概念，包括之前飲酒、終身戒酒和不規(guī)則戒酒。之前飲酒可能因健康狀況不佳而停止;終身戒酒可能因多種原因而放棄，如貧困的社會經濟地位、健康問題、宗教或生活方式的偏好等，從而導致這兩個組獲得有關風險分析的信息有限。

2.2 酒精類型 大多數研究沒有將飲料類型(葡萄酒、啤酒、白酒、調味混合飲料)與MS的風險進行分析。葡萄酒、啤酒或烈酒中不是乙醇本身，可能是其中的特定成分賦予給健康的好處［26］。紅葡萄酒已經顯示出有較高水平的生物活性的黃酮(具有抗氧化、抗血小板和抗內皮素-1的作用)［27］。目前的研究還不能回答不同類型的含酒精飲料是否都有防止MS的能力。

2.3 種族和文化 如果一個特定的種族(白人、黑人或亞洲人)，以及該種族特定的遺傳基因型、特定的地理環(huán)境、宗教信仰等能夠提供更多的利害關系。其他一些混雜因素，如社會經濟地位、教育、職業(yè)、飲食、體力活動和鍛煉等，如果在研究中不加考慮，可能會產生相當大的影響。

2.4 飲酒量的計算 酒精消費的數據來源于自行申報和判斷理解不一致的基礎上，會出現漏報和誤報的可能性。飲酒的人可能少報或不報，問題飲酒者不太可能配合相關研究。

2.5 飲酒評估標準 酒精研究的質量主要依賴于飲酒評估的準確性?，F有的共識沒有確定“標準飲品”，也沒有良好的方法定量酒精的消耗量。薈萃分析的主要問題是有關酒精消費的研究之間存在異質性，使用缺乏酒精標準化的措施，則出現不同研究結果的解釋。

2.6 薈萃分析的局限性 相關研究發(fā)表的非顯著關聯的偏見和非英語論文以外發(fā)表的可用性偏見往往被排除在分析之外。因此，需要前瞻性、縮小偏見的研究來確定飲酒與MS的患病率及乙醇對心腦血管保護作用的相關性，并評估飲酒模式和其他可能的因素，如吸煙、體力活動、社會經濟地位、教育、影響、職業(yè)、飲食和運動等的影響。

3 總結

酗酒是許多個人和社會的苦難及多種疾病的來源，過去的15年酒精濫用和酗酒仍在上升，第三個最大的可預防的死亡原因-酗酒，每年卻有超過100 萬的美國人死亡與飲酒有關。中國的酒精性肝硬化已經穩(wěn)占肝病的第二位，某些地區(qū)已經發(fā)展到終末期肝硬化的第一位［28］。雖然輕-中度飲酒可能有良好的效果，降低CHD 死亡率的風險，而過量飲酒被認為能夠增加肝臟和胰腺疾病的風險，酒精對血管內皮的損傷又是高血壓發(fā)生的基礎。

MS 是一個提高衛(wèi)生專業(yè)人員的認識、幫助確定心腦血管高危人群的非常有用的臨床工具。由于其日益增加的臨床和公共健康的需要，研究飲酒與MS患者的風險或利益，協助醫(yī)生向患者和衛(wèi)生決策者制定適當的預防戰(zhàn)略是非常重要的。

適度的日常飲酒如在懸崖絕壁上攀爬，許多人不能安全控制，稍有不慎或放松自己就會滑坡(slippery slope)。健康飲酒的概念離社會的要求還相差甚遠，所以應該告誡人們如果他們還沒有飲酒，就不要學習飲酒，因為無法預測他們的酗酒會給將來帶來什么樣的問題［29］。飲酒假定的健康好處可能因人而異，建議相關領域的醫(yī)生在慎重考慮健康風險之后再決定推薦患者是否飲酒;更謹慎地鼓勵醫(yī)生和患者聚焦更無害的干預措施防止冠心病的發(fā)生，而不要依賴于“適量飲酒”，直到有更多的隨機結果數據和工具來預測飲酒對CHD 預防的易感性。

［1］MacMahon S.Alcohol consumption and hypertension［J］.Hypertension，1987，9(2):111-121.

［2］Xiang GQ，Meng XD，He XH，et al.Research on prognosis of liver cirrhosis patients with hepatitis B virus infection superimposed on alcoholic liver disease［J］.Chin J Hepatol，2009，17(1):72-73.向國卿，孟曉丹，賀小虎，等.乙醇與乙型肝炎病毒重疊的肝硬化預后的臨床探討［J］.中華肝臟病雜志，2009，17(1):72-73.

［3］Haring R，Wallaschofski H，Nauck M，et al.Total and cardiovascular disease mortality predicted by metabolic syndrome is inferior relative to its components［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2010，118(10):685-691.

［4］Sun FR，Wang Y，Wang BY，et al.Relationship between model for end-stage liver disease score and left ventricular function in patients with end-stage liver disease ［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2011，10(1):50-54.

［5］Fan JG，Cai XB，Li L，et al.Alcohol consumption and metabolic syndrome among Shanghai adults:a randomized multistage stratified cluster sampling investigation［J］.World J Gastroenterol，2008，14(15):2418-2424.

［6］Sakurai Y，Umeda T，Shinchi K，et al.Relation of total and beveragespecific alcohol intake to body mass index and waist-to-hip ratio:a study of self-defense officials in Japan［J］.Eur J Epidemiol，1997，13(8):893-898.

［7］Freiberg MS，Cabral HJ，Heeren TC，et al.Alcohol consumption and the prevalence of the Metabolic Syndrome in the US.:a cross-sectional analysis of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Diabetes Care，2004，27(12):2954-2959.

［8］Liu PL，Wang BY.Fatty liver disease in youth:binge drinking and obesity［J］.J Clin Hepatol，2012，15(3):189-190.劉鵬亮，王炳元.青少年脂肪肝:狂飲與肥胖［J］.實用肝臟病雜志，2012，15(3):189-190.

［9］Wang BY，Ao R.Clinical diagnosis and evaluation of alcoholic liver disease［J］.Chin J Hepatol，2010，18(3):175-177.王炳元，敖然.酒精性肝病臨床診斷與評估［J］.中華肝臟病雜志，2010，18(3):175-177.

［10］Bell RA，Mayer-Davis EJ，Martin MA，et al.Associations between alcohol consumption and insulin sensitivity and cardiovascular disease risk factors:the Insulin Resistance and Atherosclerosis Study［J］.Diabetes Care，2000，23(11):1630-1636.

［11］Carlsson S，Hammar N，Grill V.Alcohol consumption and type 2 diabetes Meta-analysis of epidemiological studies indicates a U-shaped relationship［J］.Diabetologia，2005，48(6):1051-1054.

［12］Kao WH，Puddey IB，Boland LL，et al.Alcohol consumption and the risk of type 2 diabetes mellitus:atherosclerosis risk in communities study［J］.Am J Epidemiol，2001，154(8):748-757.

［13］Ohmori S，Kiyohara Y，Kato I，et al.Alcohol intake and future incidence of hypertension in a general Japanese population:the Hisayama study［J］.Alcohol Clin Exp Res，2002，26(7):1010-1016.

［14］Xin X，He J，Frontini MG，et al.Effects of alcohol reduction on blood pressure:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Hypertension，2001，38(5):1112-1117.

［15］Corrao G，Bagnardi V，Zambon A，et al.A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of 15 diseases［J］.Prev Med，2004，38(5):613-619.

［16］Kato I，Kiyohara Y，Kubo M，et al.Insulin-mediated effects of alcohol intake on serum lipid levels in a general population:the Hisayama Study［J］.J Clin Epidemiol，2003，56(2):196-204.

［17］Savolainen MJ，Kes?niemi YA.Effects of alcohol on lipoproteins in relation to coronary heart disease［J］.Curr Opin Lipidol，1995，6(4):243-250.

［18］Mukamal KJ，Jensen MK，Gr?nbaek M，et al.Drinking frequency，mediating biomarkers，and risk of myocardial infarction in women and men［J］.Circulation，2005，112(10):1406-1413.

［19］Sch?fer C，Parlesak A，Eckoldt J，et al.Beyond HDL-cholesterol increase:phospholipid enrichment and shift from HDL3 to HDL2 in alcohol consumers［J］.J Lipid Res，2007，48(7):1550-1558.

［20］Nilssen O，Averina M，Brenn T，et al.Alcohol consumption and its relation to risk factors for cardiovascular disease in the north-west of Russia:the Arkhangelsk study［J］.Int J Epidemiol，2005，34(4):781-788.

［21］Santos AC，Ebrahim S，Barros H.Alcohol intake，smoking，sleeping hours，physical activity and the metabolic syndrome［J］.Prev Med，2007，44(4):328-334.

［22］Yokoyama H，Hiroshi H，Ohgo H，et al.Effects of excessive ethanol consumption on the diagnosis of the metabolic syndrome using its clinical diagnostic criteria［J］.Intern Med，2007，46(17):1345-1352.

［23］Gigleux I，Gagnon J，St-Pierre A，et al.Moderate alcohol consumption is more cardioprotective in men with the metabolic syndrome［J］.J Nutr，2006，136(12):3027-3032.

［24］Yoon YS，Oh SW，Baik HW，et al.Alcohol consumption and the metabolic syndrome in Korean adults:the 1998 Korean National Health and Nutrition Examination Survey ［J］.Am J Clin Nutr，2004，80(1):217-224.

［25］Djoussé L，Arnett DK，Eckfeldt JH，et al.Alcohol consumption and metabolic syndrome:does the type of beverage matter?［J］.Obes Res，2004，12(9):1375-1385.

［26］Mukamal KJ，Conigrave KM，Mittleman MA，et al.Roles of drinking pattern and type of alcohol consumed in coronary heart disease in men［J］.N Engl J Med，2003，348(2):109-118.

［27］Corder R，Mullen W，Khan NQ，et al.Oenology:red wine procyanidins and vascular health［J］.Nature，2006，444(7119):566.

［28］Wang F，Zheng PP，Wang BY，et al.Clinical characteristics of patients with alcoholic liver cirrhosis［J］.Infect Dis Info，2011，24(5):271-274.王菲，鄭娉娉，王炳元，等.酒精性肝硬化患者的臨床特征［J］.傳染病信息，2011，24(5):271-274.

［29］Lucas DL，Brown RA，Wassef M，et al.Alcohol and the cardiovascular system:research challenges and opportunities［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45(12):1916-1924.