肥胖初發(fā)2型糖尿病患者早期降糖治療對血胰高血糖素、C肽的影響

孟 梅，馬維青★，陶存武，王國娟，呂 芳，胡國平

（1.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，合肥 230061；2.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院 核醫(yī)學科，合肥 230061）

糖尿病是一組常見的內(nèi)分泌代謝疾病，2型糖尿病是糖尿病中最常見的一種類型，約占糖尿病患者的90%～95%[1]。血糖的平衡主要通過胰腺分泌的兩種激素來調節(jié)：胰島β細胞分泌的胰島素和胰島α細胞分泌的胰高血糖素。糖尿病的發(fā)病過程不僅與胰島β細胞分泌功能異常有關，同樣與胰島α細胞分泌功能異常相關，近年來胰島α細胞的功能紊亂在糖尿病發(fā)病中的作用引起人們的重視。本文對初發(fā)2型糖尿病患者行早期降糖治療，觀察不同體重指數(shù)患者在治療前、后血清胰高血糖素、C肽的變化，探討肥胖初發(fā)2型糖尿病患者早期治療對血胰高血糖素、C肽的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年2月～11月在安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初發(fā)2型糖尿病患者93例（均未接受過藥物治療）?；颊呔鶇⒄?999年WHO提出的糖尿病診斷和分型標準確診。體重指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）/身高（m）2，按照2004年中華醫(yī)學會糖尿病學會分會肥胖的定義標準分為2組：①糖尿病肥胖組：BMI≥25kg/m2，49例，年齡21～77歲；②糖尿病非肥胖組：BMI＜25kg/m2，44例，年齡37～75歲。所有患者均排除應激、腫瘤、免疫性疾病、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲及嚴重心肝肺疾病、血清胰島素抗體或/和谷氨酸脫羧酶抗體陽性。

1.2 研究方法

所有受試者空腹12h，次日清晨7時由同一人測量身高、體重，抽血測血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、糖基化血紅蛋白（hemoglobin A1，HbAlC）。行100g饅頭餐試驗，然后于空腹和餐后30、60、120、180min抽取靜脈血測定血糖（blood glucose，BG）、C肽（C peptide，CP）及胰高血糖素。

入院后給予諾和銳30特充或甘精胰島素及賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍降糖治療，根據(jù)指尖毛細血管血糖監(jiān)測結果調整降糖藥物劑量，平穩(wěn)降糖治療1周后停止降糖藥物1d，再行上述指標測定，比較治療前后空腹及餐后各點的血糖、C肽及胰高血糖素的變化。胰高血糖素測定：采靜脈血2ml，置于特殊抗凝管，分離血漿后置于-18℃以下保存，用放射免疫分析法集中一批測定，檢測試劑購自原子高科股份有限公司，批內(nèi)差異＜10%，批間差異＜15%。靜脈血糖測定：采用葡萄糖氧化酶法。指尖微量血糖監(jiān)測：采用美國強生穩(wěn)步型血糖儀。C肽測定：采用放射免疫分析法，檢測試劑購自濰坊三維生物工程集團有限公司，批內(nèi)差異＜10%，批間差異＜15%。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。

2 結果

2.1 2組治療前一般情況及生化指標比較

表1 一般情況及生化指標比較（xˉ±s）

表2 2組治療前后血糖、C肽、胰高血糖素變化

表1示，糖尿病肥胖組與非肥胖組比較，2組年齡、性別、TC、TG、HbAlC均無顯著性差異（均P＞0.05）。表2示，治療前2組空腹及餐后血糖、C肽及胰高血糖素均無顯著性差異（均P＞0.05）。

2.2 治療前后血糖、C肽及胰高血糖素比較

表2示，與治療前相比，2組在各測定時間點血糖均顯著下降（均P＜0.01）。2組治療后C肽于30min、60min、120min、180min均較治療前顯著升高（均P＜0.01）。與治療前相比，糖尿病肥胖組胰高血糖素空腹及餐后均有所下降，但差異無顯著性差異（P＞0.05）；糖尿病非肥胖組胰高血糖素水平于空腹、餐后30min、60min、120min、180min均較治療前顯著下降（均P＜0.05）。

表2示，治療后肥胖組與非肥胖組空腹及餐后30min、60min血糖相比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），肥胖組餐后120min、180min血糖較非肥胖組顯著下降（P＜0.05，P＜0.01）。治療后2組空腹及餐后各點C肽及胰高血糖素相比，均無顯著性差異（均P＞0.05）。

3 討論

2型糖尿病是一種緩慢進展性疾病，Unger提出的二元論是：2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中不僅與胰島β細胞的功能和分泌出現(xiàn)異常有關，同時胰島α細胞分泌的胰高血糖素也在起著重要作用[2]。維持糖尿病患者胰高血糖素的正常分泌，與保護胰島β細胞功能同樣重要，調節(jié)胰高血糖素的水平可成為2型糖尿病治療的新靶點[3]。研究表明，高脂飼養(yǎng)的大鼠在出現(xiàn)外周性胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、糖調節(jié)受損及糖尿病病時，胰島α細胞胰高血糖素的分泌及合成功能亢進[4]。糖尿病患者胰高血糖素分泌的調節(jié)受損可能是糖尿病發(fā)病的另一獨立因素[5]。李軍等[6]通過動物實驗表明，糖耐量受損大鼠α細胞數(shù)量增加，并且α細胞上的胰島素受體數(shù)目減少。因此，可以認為胰高血糖素分泌不能被抑制是糖尿病的發(fā)病機制之一。

目前傾向于對糖尿病個體以C肽水平來評估胰島β細胞的分泌功能。主要是因為胰島素會被肝臟不規(guī)則的大量攝取、分解，且注射外源性胰島素會干擾內(nèi)源性胰島素測定，因此檢測血清C肽水平可以準確反映出胰島β細胞的分泌功能。胰高血糖素的分泌主要受血糖和胰島素調節(jié)，而胰島素對胰高血糖素分泌的調節(jié)作用具有血糖濃度的依賴性[7]。本實驗顯示給予胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療1周后，糖尿病肥胖組與非肥胖組各點血糖水平均較治療前顯著下降（均P＜0.01）。糖尿病患者高血糖本身可導致其發(fā)生IR，并損害其胰島素分泌功能，控制血糖后，IR及分泌功能可部分改善[8]。糖尿病肥胖患者，因其β細胞功能潛力較大，控制高血糖后，其分泌胰島素的功能還可以得到很大程度上的恢復。本試驗治療1周后，糖尿病肥胖組較非肥胖組餐后120min、180min血糖顯著下降（P＜0.05，P＜0.01），考慮胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療使糖尿病肥胖組患者胰島β細胞分泌功能或IR改善，從而使血糖下降顯著。2組治療后的C肽于30min、60min、120min、180min均較治療前顯著升高（均P＜0.01），提示2組胰島β細胞功能均得到改善。

糖尿病肥胖組胰高血糖素空腹及餐后各點較治療前有所下降，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；糖尿病非肥胖組胰高血糖素各點較治療前均顯著下降（均P＜0.05）。考慮給予外源性胰島素治療可改善胰島α細胞的分泌異常，并能部分糾正高胰高血糖素血癥，盡早應用胰島素治療，有利于胰島α細胞分泌異常的恢復，特別是在胰島功能失代償后[9]。也可能由于血糖濃度降低，反饋性使胰高血糖素分泌減少[7]。

IR是指胰島素作用的靶組織、靶器官，如肝臟、肌肉、脂肪組織等對一定量的胰島素的生物學反應低于預計水平。一般認為，2型糖尿病患者中肥胖或超重占80%左右，均不同程度地存在IR。一項關于單卵雙生子的研究發(fā)現(xiàn)，獲得性肥胖癥患者的腹部內(nèi)臟脂肪含量、肝臟脂肪含量和IR呈正相關[10]。鄔云紅等通過動物實驗發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導的肥胖大鼠在具有外周IR的同時也存在胰島β及α細胞的IR，其IR可能與胰島素受體、胰島素受體底物-2表達的下調有關[4]。本實驗顯示，給予胰島素聯(lián)合降糖藥物治療1周后，隨著血糖下降，C肽水平升高，糖尿病非肥胖組胰高血糖素于0min、30min、60min、120min、180min較 治 療 前均顯著下降（均P＜0.05），而糖尿病肥胖組胰高血糖素空腹及餐后有所下降，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？紤]肥胖患者胰島素通過鄰分泌作用抑制胰島α細胞胰高血糖素分泌的正常負反饋機制被削弱[4]。肥胖患者存在α細胞IR作用明顯，使得對胰島素敏感性下降、胰高血糖素下降幅度低。Villareal DT等[11]研究發(fā)現(xiàn)，減輕體重不僅可以改善β功能，同時可降低血胰高血糖素水平?？赡芘c體重減輕后α細胞IR作用改善有關。

綜上所述，對初發(fā)2型糖尿病患者行早期降糖藥物治療，可使胰高血糖素水平下降，胰島α細胞分泌功能異常得到改善，提示糖尿病伴肥胖者存在α細胞IR。

[1] 劉承俊，呂學君，胡相秋，等.胰島素、胰高血糖素、血糖三者關系研究[J].臨床醫(yī)藥實踐雜志，2008，17（8）：764-766.

[2] Unger RH.The milieu interieur and the islets of Langerhans[J].Diabetologia，1981，20（1）：1-11.

[3] Gustavsson N，Seah T，Lao Y，et al.Delayed onset of hyperglycaemia in a mouse model with impaired glucagon secretion demonstrates that dysregulated glucagon secretion promotes hyperglycaemia and type 2 diabetes[J].Diabetologia，2011，54（2）：415-422.

[4] 鄔云紅，李秀鈞，李宏亮，等.高脂飲食肥胖大鼠胰島細胞胰島素抵抗機理的探討[J].中華醫(yī)學雜志，2005，85（27）：1907-1910.

[5] Rasu R，Chandramouli V，Dicke B，et al.Obesity and type 2 diabetes impair insulin-induced suppression of glycogenolysis as well as gluconeogenesis [J].Diabetes，2005，54（7）：1942-1948.

[6] 李軍，李秀鈞，張杰，等.糖耐量受損大鼠α細胞胰高血糖素及神經(jīng)肽Y的表達[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2004，20（3）：185-189.

[7] Brunicardi FC，Kleinman R，Moldovan S，et al.Immunoneutralization of somatostatin，insulin，and glucagon causes alterations in islet cell secretion in the isolated perfused human pancreas[J].Pancreas，2001，23（3）：302-308．

[8] 張莉，彭雯，于園，等．新診斷2型糖尿病患者體質量指數(shù)和年齡與胰島功能關系的觀察[J].中華全科醫(yī)師雜志，2010，9(6)：397-400.

[9] 孫曄子，王粹芳，崔世維.胰島素對2型糖尿病患者胰島α細胞分泌功能的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8（26）：27-28.

[10] Pietilainen KH，Rissanen A，Kaprio J，et al.Acquired obesity is associated with increased liver fat，intra-abdomnal fat，and insulin resistance in young adult monozygotic twins[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2005，288（4）：E768-774.

[11] Villareal DT，Banks MR，Patterson BW，et al.Weight loss therapy improves pancreatic endocrine function in obese older adults[J].Obesity(Silver Spring)，2008，16(6)：1349-1354