氟比洛芬巴布膏治療骨科急慢性疼痛的多中心臨床研究

王天兵，姜保國，楊惠林，金大地，畢振剛，楊述華，馬信龍，林建華

（1.北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨科，北京 100044；2.蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 骨科，蘇州215006；3.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 骨科，廣州 510630；4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 骨科，黑龍江哈爾濱150001；5.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院骨科，湖北武漢430022；6.天津醫(yī)院 脊柱外科，天津300210；7.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 骨科，福州350005）

骨科急慢性疼痛是很多骨科疾病的最常見癥 狀，發(fā)病率高，危害大[1]。多以口服非甾體類抗炎藥治療為主，由于口服制劑藥效維持時間短，多次給藥易產(chǎn)生血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，導(dǎo)致療效欠佳或毒副反應(yīng)，且胃腸道副反應(yīng)嚴(yán)重。因此，《NICE骨關(guān)節(jié)炎治療指南2010》、《中國骨關(guān)節(jié)炎診治指南2007》、《美國風(fēng)濕病學(xué)會RA治療指南2002》等指南均推薦外用NSAIDs治療作為首選。近年來，透皮給藥系統(tǒng)成為外用劑型研究的熱點。巴布膏是一種以親水性高分子材料為基質(zhì)的透皮給藥的外用制劑，它具有載藥量大、保水、保濕、透氣性好、無致敏和刺激等優(yōu)點[2]。上世紀(jì)80年代，氟比洛芬巴布膏在日本上市，并在臨床上廣泛使用。據(jù)日本多個大規(guī)模臨床試驗結(jié)果顯示，氟比洛芬巴布膏治療急慢性疼痛如外傷、關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)周圍炎、肌肉痛、腰背痛、肱骨外髁炎等有效率高達(dá)80%以上[3]。為了驗證氟比洛芬巴布膏治療骨科急慢性疼痛患者的有效性和安全性，本試驗從2010年9月～2011年4月在北京大學(xué)人民醫(yī)院等7家三級甲等醫(yī)院進(jìn)行臨床療效觀察，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

211例患者中，年齡18～80歲，平均年齡44.95±15.39歲。其中男102例，女109例。納入疾病包括骨關(guān)節(jié)炎48例、肌筋膜炎28例、肌腱或腱鞘炎10例、肱骨外上髁炎12例、外傷73例、肌肉痛40例，排除骨關(guān)節(jié)感染性疼痛、神經(jīng)性疼痛、腫瘤所致疼痛、骨筋膜室綜合征及用藥部位皮膚破損、感染或濕疹等情況。治療前VAS評分在40～90之間，平均為63.19±10.68，其中中度疼痛135例；重度疼痛76例；用藥部位皮膚粘膜均無破損，受累關(guān)節(jié)疼痛強(qiáng)度至少為4cm（0～10cm VAS），1周內(nèi)未使用過非甾體類抗炎藥和外用藥，既往無出血、哮喘、嚴(yán)重的心肝腎功能不全、非甾體類藥過敏史等。根據(jù)疼痛時間，將患者分為2組：急性疼痛組105例（即新近產(chǎn)生且持續(xù)時間在7d內(nèi)的疼痛，其中中度疼痛60例，重度疼痛45例)和慢性疼痛組106例（即疼痛持續(xù)時間＞7d，其中中度疼痛75例，重度疼痛31例），開展自身對照的開放性多中心臨床試驗。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法

氟比洛芬巴布膏（J20100007，北京泰德制藥股份有限公司提供）1次使用1貼，2次/d，急性疼痛組使用7d為1個療程，慢性疼痛組使用14d為1個療程。用藥期間不能使用其他任何非甾體抗炎藥、其他止痛藥（包括有相關(guān)療效的中藥)，以及治療同類疾病的貼膏劑；也不能進(jìn)行相關(guān)的理療、關(guān)節(jié)注射治療等。

1.2.2 評估標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效評估：比較2組疼痛VAS評分。VAS評分采用一條10cm長的尺，根據(jù)自己對各癥狀的主觀感受讓患者在尺上做標(biāo)記。然后研究者用有刻度尺子進(jìn)行測量，所得的具體數(shù)字即為評分（可精確到mm）。同時，以VAS評分判斷有效率，VAS評分降低≥30mm為顯效，降低10～30mm（包含10mm)為有效，降低＜10mm為無效。

（2）局部腫脹評估：觀察氟比洛芬巴布膏治療前后患者局部腫脹情況。判定標(biāo)準(zhǔn)：－：正?；蜉p度；+：皮膚有腫脹但皮紋尚存；++：皮膚腫脹明顯且皮紋消失；+++：皮膚極度腫脹，出現(xiàn)水泡。

（3）貼敷舒適度評估：比較2組舒適度問卷的評分。該評分是由醫(yī)師指導(dǎo)患者回答過去1周內(nèi)貼敷發(fā)生的不良反應(yīng)如皮膚紅腫、皮膚斑疹、皮膚疼痛、粘毛揭貼疼痛、殘留帖痕、不快的氣味及活動時牽拉束縛感，患者從以下答案中選擇一個：1)無；2)輕；3)中；4)重；5)很重，分別記作0、1、2、3、4分，填入表格內(nèi)，并計算總的評分。

（4）安全性評估：觀察患者生命體征及是否發(fā)生不良反應(yīng)。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量指標(biāo)符合正態(tài)分布者用t檢驗，不符合正態(tài)分布者用Wilcoxon秩和檢驗；分類計數(shù)指標(biāo)的比較用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗；等級計數(shù)指標(biāo)的組內(nèi)治療前后比較用符號秩和檢驗，2組等級計數(shù)指標(biāo)的比較用Wilcoxon秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 入組患者情況

本試驗共納入211例患者，急性疼痛組105例，脫落7例（6.67%)；慢性疼痛組106例，脫落8例（7.55%)。

2.2 療效評估

氟比洛芬巴布膏治療前后VAS評分：急性疼痛組治療前為63.57±10.39，治療后為21.82±14.07，VAS評分顯著降低（P＜0.01）。慢性疼痛組治療前為62.58±10.96，治療后為22.28±17.38，VAS評分亦顯著降低（P＜0.01）。

依據(jù)VAS評分判斷有效率的標(biāo)準(zhǔn)，急性疼痛組95例有效，有效率為96.94%；慢性疼痛組94例有效，有效率為95.92%。

2.3 局部腫脹發(fā)生率

表1示，急性疼痛組治療前皮膚有腫脹但皮紋尚存49例（50.00%)，皮膚腫脹明顯且皮紋消失14例（14.29%)；治療后皮膚有腫脹但皮紋尚存僅有5例（5.10%)，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。慢性疼痛組治療前皮膚有腫脹但皮紋尚存23例（23.96%)，皮膚腫脹明顯且皮紋消失3例（3.13%)；治療后皮膚有腫脹但皮紋尚存有5例（5.10%），治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2示，急性疼痛組治療前63例患者有局部腫脹，治療后12例顯效，48例有效，有效率為95.24%；慢性疼痛組治療前28例患者有局部腫脹，治療后1例顯效，22例有效，有效率為82.14%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 治療前后局部腫脹評價有效性比較

表3 貼敷舒適度評分結(jié)果

表4 各組治療前后生命體征的比較

2.4 貼敷舒適度

表3示，急性疼痛組和慢性疼痛組中所有患者貼敷舒適度均表現(xiàn)為無不舒適或輕度不適，且以無不舒適感的病例數(shù)較多；僅急性疼痛組有1例出現(xiàn)中度粘毛揭貼疼痛。

2.5 安全性

患者生命體征如血壓、心率、呼吸在治療前后均無明顯變化（見表4)，試驗期間未發(fā)生不良事件和嚴(yán)重不良事件。

3 討論

外用制劑使用歷史悠久，傳統(tǒng)外用制劑如黑膏藥、橡皮膏劑等存在許多困擾，包括：貼敷時間長、過敏、紅腫、刺激性氣味、粘毛、留下粘痕、甚至弄臟患者衣物，皮膚不良反應(yīng)多。隨著科技的發(fā)展，現(xiàn)代劑型如軟膏劑、涂劑、氣霧劑、透皮貼劑等應(yīng)運而生，其中透皮貼劑巴布膏已成為外用制劑的優(yōu)選。

氟比洛芬巴布膏是用親水性高分子材料制備的，具有高透皮性、高吸收性、刺激性小等特點。研究已證實，氟比洛芬巴布膏透皮呈零級過程，粘著性、賦型性、穩(wěn)定性、皮膚刺激性等均達(dá)到中國藥典標(biāo)準(zhǔn)[2]。而且，氟比洛芬巴布膏藥物起效速度快，血藥濃度低，作用時間長[4]。有文獻(xiàn)報道，外用NSAIDs可顯著降低不良反應(yīng)，尤其是胃腸道不良反應(yīng)[5]。因此，為了進(jìn)一步驗證評價氟比洛芬巴布膏治療骨科急慢性疼痛的臨床療效和使用安全，本試驗采用自身對照的多中心臨床試驗進(jìn)行研究。經(jīng)CMH統(tǒng)計分析（排除多中心影響）結(jié)果顯示，氟比洛芬巴布膏能顯著降低急慢性疼痛的VAS評分，有效率均在95%以上，這表明氟比洛芬巴布膏在損傷引起的急慢性疼痛中具有良好的鎮(zhèn)痛功效，它能有效改善患者局部腫脹。急性疼痛組治療前腫脹發(fā)生率為64.29%，治療后僅為5.10%，慢性疼痛組治療前腫脹發(fā)生率為27.09%，治療后為5.20%，2組治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），提示氟比洛芬巴布膏能有效改善急慢性疼痛的局部腫脹癥狀。此外，貼敷舒適度方面，大多患者只出現(xiàn)輕度的不適，僅急性疼痛組有1例出現(xiàn)中度粘毛揭貼疼痛；患者生命體征治療前后沒有改變，也未出現(xiàn)其他不良事件。這些結(jié)果表明，使用氟比洛芬巴布膏貼敷舒適度良好，安全性高，能給患者帶來更大獲益。

氟比洛芬巴布膏目前已用于風(fēng)濕、急慢性損傷、肌肉痛等疾病。由于口服非甾體類抗炎藥，尤其是特異性COX-2抑制劑可引起心血管事件[6]，外用制劑氟比洛芬巴布膏在減少藥物不良反應(yīng)、尤其是全身性不良反應(yīng)方面具有顯著優(yōu)勢，應(yīng)用前景廣闊。

[1] Grotle M，Hagen KB，Natvig B，et al.Prevalence and burden of osteoarthritis：results from a population survey in Norway[J].J Rheumatol，2008，35（4)：677-684.

[2] 丁雪鷹，高申，鐘延強(qiáng)，等．氟比洛芬巴布劑的質(zhì)量評價[J]．中國醫(yī)藥學(xué)雜志，2001，21（10)：592-594.

[3] 氟比洛芬巴布膏III期臨床驗證（日本）.

[4] 丁雪鷹，王世嶺，高申，等．氟比洛芬巴布劑在健康人體內(nèi)的藥代動力學(xué)[J]．藥學(xué)服務(wù)與研究，2001，1（1）：22-24.

[5] Ozgüney I.An alternative topical treatment of osteoarthritis of the knee with cutaneous diclofenac solution[J].Expert Opin Pharmacother，2008，9（10）：1805-1816.

[6] Kearney PM，Baigent C，Godwin J，et al.Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis?Meta-analysis of randomized trials[J].BMJ，2006，332：1302-1308.