中藥聯(lián)合放射治療非小細(xì)胞肺癌的觀察

尹曉東，吳曉靜，牛靜秀，張文華，龐 雁，姚 嬙

中藥聯(lián)合放射治療非小細(xì)胞肺癌的觀察

尹曉東，吳曉靜，牛靜秀，張文華，龐 雁，姚 嬙

目的：探討協(xié)定處方中藥聯(lián)合放射治療對非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。方法：將78例III期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為治療組40例和對照組38例，對照組單純采用放射治療，治療組同時服用自擬中藥方劑。觀察治療先后患者臨床癥狀及免疫指標(biāo)變化。結(jié)果：治療組的臨床近期療效及咳嗽、血痰、胸痛等臨床癥狀評分，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8等免疫功能指標(biāo)優(yōu)于對照組(P＜0.05)；且白細(xì)胞減少、放射性肺炎發(fā)生率明顯低于對照組。結(jié)論：中藥能明顯增加非小細(xì)胞肺癌放療的療效，緩解病人臨床癥狀，改善肺癌放療病人的免疫功能，減緩放射性骨髓及肺損傷。

非小細(xì)胞肺癌；放射治療；中藥療法；免疫功能

放射治療是非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段之一，作為不能手術(shù)的、尤其不能耐受化療的年齡較大的中晚期患者，療效是肯定的[1]。近年來對分子生物學(xué)研究顯示，中藥可增加放療敏感性。2008年10月—2010年10月我們在進(jìn)行放射治療NSCLC時，聯(lián)合中藥治療，以期提高療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本組共78例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)確診為III期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，未進(jìn)行其他抗腫瘤治療。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)表法分為治療組40例，對照組38例。治療組男21例，女19例；年齡58～81歲，平均年齡（71.58±5.23）歲。鱗癌22例，腺癌18例，IIIa期18例，IIIb期22例。對照組男19例，女19例；年齡55～82歲，平均年齡（71.87±5.39）歲。鱗癌22例，腺癌16例，IIIa期19例，IIIb期19例。兩組一般臨床資料比較無明顯差別，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 放射治療 兩組均采用美國產(chǎn)VARIAN-21EX直線加速器，三維計(jì)劃系統(tǒng)采用美國VARIAN公司的ECLIPSE TPS系統(tǒng)，荷蘭飛利浦Brings-16 CT機(jī)，德國LAT-CT模擬激光定位系統(tǒng)。三維適形計(jì)劃由醫(yī)生及物理師共同完成，部野并確定各野的權(quán)重及分次，同時滿足臨床可操作性，經(jīng)劑量體積直方圖(dose-volume histogram DVH)評價滿意后執(zhí)行。雙肺V20＜25%，心臟V40＜50%，脊髓＜45 Gy，食管劑量V60 Gy＜50%。一般采用3～5個非共面固定適形野照射，至少95%PTV達(dá)到處方劑量，劑量均衡度要求為95%～107%。應(yīng)用6MV-X射線體外照射，常規(guī)分割，5次/周，2 Gy/次。累計(jì)劑量達(dá)40 Gy后重新CT定位，再次勾畫靶區(qū)加量至60～66 Gy。兩組病例均完成放射治療。

1.3 中藥治療 敗醬草15 g，川芎10 g，丹參15 g，丹皮20 g，花粉20 g，麥冬20 g，七葉一枝花15 g，石斛20 g，魚腥草20 g，紫草15 g，甘草10 g，等清洗干凈，加適量水浸泡30 min，水煎30 min后濾出上清液。殘?jiān)舆m量水，繼續(xù)水煎15 min后濾出上清液。將兩次上清液合并，濃縮，分裝(每袋100 mL)冷藏。治療組1劑/d，分早8點(diǎn)，晚8點(diǎn)兩次口服，與放射治療同步服用。

1.4 聯(lián)合用藥 臨床觀察期間禁止使用具有抗腫瘤療效的其他藥物，合并其他疾病所必須繼續(xù)服用的藥物維持不變。

1.5 觀測項(xiàng)目與指標(biāo) 在治療前及治療后1個月內(nèi)各評價1次，癥狀觀察包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶、氣短等，評定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002試行版）相關(guān)內(nèi)容擬定評分標(biāo)準(zhǔn)。行CT掃描，以影像學(xué)所示腫瘤大小作為評價近期療效的指標(biāo)，按WHO制定的實(shí)體瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，以CR及PR之和計(jì)算有效率。清晨空腹抽靜脈血2 mL送檢，經(jīng)美國BD FACSCALIBUR流式細(xì)胞儀的自動分析，得到CD3、CD4、CD8等各亞群細(xì)胞的百分比，了解CD3、CD4，CD8及CD4/CD8的變化情況，作為免疫指標(biāo)觀察。并且在治療過程中每周復(fù)查血常規(guī)，對比兩組放療后骨髓抑制的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 15.0軟件進(jìn)行分析兩組間計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.7 醫(yī)學(xué)倫理學(xué) 受試者將在研究期間獲得良好的醫(yī)療服務(wù)；篩選合格的受試者，研究者必須說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，使受試者充分理解并有充分的時間考慮、所提問題均得到滿意答復(fù)后表示同意，簽署“知情同意書”方開始臨床試驗(yàn)。

1.8 隨訪 兩組病人在治療后1月行胸部螺旋CT檢查以評價近期療效，以后每兩個月全面復(fù)查1次（包括胸部CT、并檢測肺功能），觀察放射性肺炎發(fā)病率，評價肺功能。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療組40例，總有效27例，與對照組相比得到改善（P＜0.05）。見表1。

2.2 臨床癥狀 治療組部分癥狀改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。而部分癥狀改善不明顯（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組病例臨床近期療效的比較(n,%)

表2 兩組病例臨床癥狀治療前后評分比較)

表2 兩組病例臨床癥狀治療前后評分比較)

注：與對照組同時點(diǎn)相比較，aP＜0.05

治療組治療前 治療后對照組治療前 治療后咳嗽咯痰血痰胸痛胸悶氣短4 . 1 3 ± 1 . 4 7 4 . 8 8 ± 2 . 1 1 3 . 7 5 ± 2 . 0 1 3 . 7 5 ± 2 . 0 1 4 . 1 3 ± 1 . 4 7 1 . 3 8 ± 0 . 4 9 2 . 4 8 ± 1 . 9 1a3 . 1 5 ± 1 . 3 5 2 . 2 5 ± 2 . 0 0a2 . 1 0 ± 1 . 9 5a2 . 2 3 ± 2 . 5 2 0 . 8 0 ± 0 . 7 2 4 . 0 3 ± 1 . 4 4 4 . 8 2 ± 2 . 0 3 3 . 7 1 ± 2 . 0 3 3 . 7 8 ± 2 . 0 6 4 . 1 0 ± 1 . 4 7 1 . 3 7 ± 0 . 4 9 3 . 4 7 ± 1 . 7 8 3 . 5 5 ± 1 . 5 4 3 . 1 5 ± 1 . 8 4 3 . 0 7 ± 2 . 0 3 2 . 5 3 ± 2 . 2 6 1 . 0 0 ± 0 . 7 0

2.3 免疫功能 治療組與對照組比較，免疫功能改善有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能變化比較()

表3 兩組患者治療前后免疫功能變化比較()

注：與對照組相比較，aP＜0.05

CD3（%）CD4（%）CD8（%）CD4/CD8治療組放療前72.79±8.75 39.33±4.39 32.98±5.20 1.20±0.07放療后77.62±5.72a41.53±4.56a30.74±4.77a1.36±0.88a對照組放療前74.97±6.77 38.85±3.64 32.52±4.91 1.18±0.61放療后70.45±6.01 34.78±1.77 35.89±5.47 0.99±0.11

2.4 不良反應(yīng) 治療組與對照組比較，白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組放療后白細(xì)胞減少發(fā)生率比較（n，%）

2.5 隨訪結(jié)果 治療組在放射性肺炎發(fā)生率以及肺功能損傷方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表5、6。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，肺癌是由于正氣虛損，陰陽失調(diào)，邪毒乘虛入肺，邪滯于肺，導(dǎo)致肺臟功能失調(diào)，肺氣臉郁，宜降失司，氣機(jī)不利，血行瘀滯，津液失于輸布，津聚為痰，痰凝氣滯，瘀阻絡(luò)脈。于是瘀毒膠結(jié)，日久形成肺部積塊。以咳嗽、咯痰、血痰、胸痛、胸悶、氣短為主要臨床表現(xiàn)。因之，我們自擬清熱解毒、活血化瘀之劑，由敗醬草、川芎、丹參、丹皮、花粉、麥冬、七葉一枝花、石斛、魚腥草、紫草等組成。

表5 兩組放療后放射性肺炎發(fā)生率的比較（n，%）

表6 兩組放療后3個月肺功能比較

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的敗醬草提取物黃花敗醬總皂苷，對荷艾腹水癌小鼠的存活時間有不同程度的延長，說明其有一定抗腫瘤作用[2]。川芎嗪能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長與增殖，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和癌癥細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)及抑制由VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[3]。丹參提取物丹參酮對多種腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移，且可調(diào)節(jié)免疫功能。丹皮提取物丹皮酚通過作用于細(xì)胞周期、相關(guān)凋亡基因以及磷酯酰肌醇3激酶/Akt信號通路，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤細(xì)胞增殖及促腫瘤細(xì)胞凋亡的生物學(xué)作用。天花粉蛋白對大腸癌和宮頸癌細(xì)胞生長具有抑制作用，抑制機(jī)理與將細(xì)胞阻滯于S期及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用有關(guān)[4-5]。麥冬作為養(yǎng)陰生津、潤肺清心的代表藥物，被大量名醫(yī)用于治療肺癌及其兼證之中[6]。七葉一枝花提取物重樓皂甙I在體、內(nèi)外有不同程度的抗非小細(xì)胞肺癌的作用。在體外對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞有顯著的誘導(dǎo)凋亡作用，其機(jī)制可能是通過P53/GADD45/JUN信號通路誘導(dǎo)肺腺癌A549細(xì)胞凋亡，并且可以通過抑制AKT蛋白的磷酸化水平從而誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡。石斛中的活性成分水溶性多糖具有較強(qiáng)抗腫瘤作用，并對免疫器官有一定的保護(hù)作用[7]。魚腥草在治療腫瘤時，通過促進(jìn)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，以達(dá)到抑制和消滅腫瘤細(xì)胞的作用。紫草素對乳腺癌細(xì)胞株MCF-7等的生長抑制作用，誘導(dǎo)MCF-7等乳腺癌細(xì)胞發(fā)生典型的細(xì)胞凋亡，類似拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑[8]。而且，大量的實(shí)驗(yàn)與臨床研究表明，中藥具有明顯的放療減毒作用[9]，對接受60 Gy照射所致外周血白細(xì)胞和血紅蛋白降低以及脾臟重量降低有顯著的對抗作用。浦錫娟等[10]發(fā)現(xiàn)丹參等藥物可以調(diào)節(jié)腫瘤宿主凝血-纖溶-血小板系統(tǒng)紊亂，起到抗血栓、改善微循環(huán)作用，繼而增加細(xì)胞氧彌散，減少乏氧細(xì)胞，增加放射敏感性，減輕放射性肺損傷等不良反應(yīng)。

本研究顯示，治療組經(jīng)中藥與放射治療后，臨床近期療效總有效率67.5%?？人?、血痰、胸痛等臨床癥狀評分分別為2.48、2.25、2.10，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8免疫功能指標(biāo)分別為77.62%、41.53%、30.74%和1.36，與對照組比，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率40%，放射性肺炎發(fā)生率25%，均顯著低于對照組。表明中藥能明顯增加非小細(xì)胞肺癌放療的療效，緩解病人臨床癥狀，改善肺癌放療病人的免疫功能，并可減緩骨髓及肺功能損傷。這與賈勇士[11]等應(yīng)用艾迪注射液聯(lián)合放射治療非小細(xì)胞肺癌研究結(jié)果基本一致。

影響放療近期療效的因素很多，包括諸如病人治療前的疾病分期、病理分型以及病人的體能狀況，治療中采用的放療模式、處方劑量，是否出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)以及由此可能造成治療間期延長等等。近年來放射治療發(fā)展迅速，三維適形以及調(diào)強(qiáng)技術(shù)的開展，使得照射計(jì)劃更精確，腫瘤照射劑量提高，而且盡量保護(hù)了正常組織。中藥遵從整體觀念，辨證施治，抗腫瘤作用具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點(diǎn)，同時毒副反應(yīng)低，不易產(chǎn)生耐藥性。與放療結(jié)合，對其可產(chǎn)生增效減毒的結(jié)果。但由于中藥及其復(fù)方制劑的成分復(fù)雜，多種有效成分同時起作用，致使在藥動學(xué)研究方面存在很多難題，諸如定量標(biāo)準(zhǔn)的選擇、血漿或血清的取樣時間和濃度標(biāo)準(zhǔn)等。在臨床研究方面，目前還缺乏統(tǒng)一的診治和療效評價標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果重復(fù)性低。加強(qiáng)多學(xué)科交叉合作，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展的復(fù)雜生物學(xué)過程，放化療對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制，利用中藥作用多樣性的特點(diǎn)，深入研究開發(fā)出可以作用于肺癌細(xì)胞，增強(qiáng)放化療療效的有效方劑，有效阻斷肺癌的發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，將是中藥及其復(fù)方制劑抗肺癌作用研究與開發(fā)的方向。

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（收稿：2012-12-26 修回：2013-05-20）

（責(zé)任編輯 林洪生 屈振亮）

Clinical Efficacy of Radiotherapy Combined with Traditional Chinese Medicine Decoction in Non-small Cell Lung Cancer

YIN Xiao-dong,WU Xiao-jing,NIU Jing-xiu,et al.Tianjin Union Medicine Center,Tian?jin(300121),China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of combining usage of traditional Chinese medi?cine decoction and radiotherapy in treating non-small cell lung cancer.MethodsA total of 78 patients with stage III non-small cell lung cancer were randomly divided into treatment group(40 cases)who received both traditional Chinese medicine decoction combined with radiotherapy,and control group(38 cases)who received radiotherapy alone.ResultsThe recent clinical efficacy,clinical symptoms scores of cough,bloody sputum and chest pain,and the immune functions(CD3,CD4,CD8 and CD4/CD8)of the treatment group were better than those of the control group(P＜0.05);the incidence rate of hypoleucocytosis was lower than that in control group.ConclusionTraditional Chinese medicine can significantly increase the efficacy,to alleviate clinical symptoms and improve the immune function of patients with non-small cell lung cancer undergoing radiotherapy with a protective effect on the radiation injury of bone marrow and lungs.

Non-small cell lung cancer;radiotherapy;traditional Chinese medicine therapy;immune func?tion

R734.2；R285.6

A

1007-6948(2013)06-0621-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2013.06.003

天津市人民醫(yī)院（天津 300121）

姚嬙,E-mail:tjyaoqiang126@126.com