肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合中藥治療中晚期肝癌的臨床研究

李 俊，戚春厚

（山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院介入科，山東沂水 276400）

外科手術(shù)一直被認為是治療原發(fā)性肝癌的最佳治療手段，但由于大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時合并有較嚴重的肝硬化或肝功能較差，往往已失去手術(shù)切除的機會［1］。隨機研究［2－3］發(fā)現(xiàn)，TACE顯著提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。但單純TACE難以使病灶完全壞死，即使多次介入治療病灶內(nèi)仍有存活的癌細胞，影響TACE的遠期療效［4－5］。為了提高TACE的遠期療效，現(xiàn)用中藥聯(lián)合TACE治療43例肝癌患者，療效明顯優(yōu)于單純TACE組，報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 搜集我院2003年1月～2013年1月治療的105例肝癌患者，隨機分為研究組和對照組。研究組43例，男26例，女17例；年齡35～76歲，平均（45．2±4．8）歲；肝功能進行分級（Child-Pugh評分法），A級21例，B級15例，C級7例。對照組62例，男50例，女12例；年齡35～78歲，平均（45．7±6．4）歲；肝功能進行分級（Child-Pugh評分法），A級25例，B級24例，C級13例。2組性別、年齡、肝功能分級差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

1．2 方法 2組均行TACE治療，采用Seldinger方法穿刺股動脈，成功后，送入5F鞘管及5F螺旋導管，將導管超選至肝固有動脈遠端，并經(jīng)造影證實超選至腫瘤血管。經(jīng)導管注入5－氟尿嘧啶（5-Fu）1．0g，吡柔比星40mg，然后再將順鉑（DDP）40mg及絲裂霉素10mg混入碘油10～30ml成混懸液注入，部分患者再注入明膠海綿顆粒。研究組行TACE時灌注中藥艾迪注射液50ml，術(shù)后第10d均口服復方斑蝥膠囊（0．275g，1日2次）及鴉膽子油口服液（20ml，1日3次）；對照組僅行TACE術(shù)。

1．3 療效觀察

1．3．1 生活質(zhì)量評價 對2組患者治療前后的生活質(zhì)量進行評價，應用歐洲癌癥研究與治療組織研制的生活質(zhì)量核心量表EQRTC QLQ C-30［6］。

1．3．2 生存時間 觀察2組患者在第1次TACE術(shù)后6、12、24、36個月的生存率。

1．3．3 采用放射免疫法定量測定AFP。

1．3．4 影像學檢查 定期對患者行超聲、CT或MRI掃描，觀察病灶栓塞情況。

1．4 統(tǒng)計學方法 采用SAS 8．0統(tǒng)計軟件對2組數(shù)據(jù)進行分析。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 生活質(zhì)量評價 第1次TACE術(shù)后3周隨訪

2組患者，生活質(zhì)量比較見表1。

表1 研究組和對照組生活質(zhì)量評分比較

2．2 生存時間比較（見表2） 2組患者生存時間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），研究組具有一定生存優(yōu)勢。

表2 2組患者生存時間比較 例／例（%）

2．3 治療前后2組患者AFP比較（見表3） 對照組41例AFP陽性，研究組27例AFP陽性；2組治療后均有不同程度降低，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0．531）。

表3 2組治療前后AFP比較 ng／ml

2．4 TACE次數(shù) 2組患者第1次TACE術(shù)后4～8周，均要求復查并行第2次TACE；2組均間隔1～6個月來院復查，根據(jù)CT平掃碘化油沉積情況和／（或）CT增強掃描病灶有無強化決定是否再次行TACE術(shù)（見圖1）。研究組36個月治療（6．2± 2．3）次，對照組治療（9．2±3．6）次，研究組治療次數(shù)明顯少于對照組（P＝0．000）。

3 討論

TACE是中晚期肝癌治療的主要手段，顯著提高了患者的生存率和生活質(zhì)量［7］，有些患者經(jīng)治療后病灶明顯縮小，甚至可獲得手術(shù)切除的機會。但TACE不能完全阻斷腫瘤血供，且會出現(xiàn)側(cè)支供血血管，而阻斷肝動脈后，門靜脈對腫瘤的供血代償性增加，瘤周部分主要是門靜脈供血，故不能殺滅全部瘤細胞；TACE可加重肝損傷、損害機體免疫功能，這限制了其應用［8］。如何克服TACE的局限，進一步提高TACE的療效，是當前肝癌介入治療研究的熱點。

中醫(yī)藥在肝癌治療中的獨特作用及重要地位已被越來越多的學者所認可［9－10］。中藥主要通過抑制細胞增生、促進細胞分化、誘導細胞凋亡及抑制腫瘤血管生成等發(fā)揮抗肝癌作用［11］。陳志峰［12］用Meta分析法，分析了大量臨床資料后認為中藥存在各種活性物質(zhì)抑制突變物，而腫瘤發(fā)展過程不是單純的形態(tài)實體，因此天然中草藥中復合成分的抗癌療效，值得重視。本組TACE聯(lián)合中藥治療肝癌43例，行TACE時灌注中藥艾迪注射液50ml，第10d口服復方斑蝥膠囊及鴉膽子油口服液，其生活質(zhì)量、生存率、AFP下降程度均優(yōu)于單純行TACE的對照組，TACE治療次數(shù)也少于對照組，治療間隔時間長于對照組。艾迪注射液是由黃芪、刺五加、人參和斑蝥提煉而成的，其中黃芪既具有顯著免疫調(diào)節(jié)作用，又具有協(xié)同抗腫瘤作用；人參具有提高免疫的作用；斑蝥具有抗癌作用；刺五加能夠強肝腎，解除斑蝥之毒性。諸藥合用，既能扶正，又能祛邪，聯(lián)合抗腫瘤。從現(xiàn)代藥理研究上看，艾迪注射液是新型多靶點抗腫瘤新藥，抑制腫瘤血管新生，直接殺傷腫瘤細胞，促進腫瘤細胞凋亡、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)、骨髓保護、免疫調(diào)節(jié)，實現(xiàn)多靶點治療。斑蝥有攻毒蝕瘡、破血散結(jié)的功能。斑蝥素的抗腫瘤作用機制主要是抑制細胞蛋白質(zhì)合成，降低癌毒激素水平及影響癌細胞的核酸代謝。其抑制作用是通過干擾細胞的增殖與誘導細胞凋亡來實現(xiàn)的［13］。鴉膽子具有抗腫瘤的作用［14］，實驗證明鴉膽子油為細胞周期非特異性抗癌藥，對腫瘤細胞G0、G1、S、G2、M期有殺傷和抑制作用，能明顯抑制腫瘤細胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，干擾肽腱的形成［15］。馬力等［16］研究了鴉膽子油乳體外對肝癌SMMC-7721細胞的作用，顯示鴉膽子油乳能誘導凋亡，阻滯細胞周期于G0／G1期。抑制p53和Bcl-2的表達是其重要機制，其中p53途徑起主導作用。李云輝等［17］將74例原發(fā)性肝癌患者隨機分為治療組（TACE配合中藥）和對照組（僅TACE），對患者治療前后癥狀改善、近期療效、生存率、生活質(zhì)量等指標進行評定。結(jié)果顯示，治療后治療組臨床癥狀有效率為89．5%，對照組為66．7%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。治療后治療組疾病控制率為86．8%，對照組為63．9%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。治療組1年生存率為71．1%，對照組為44．4%，2組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）；治療組1年半、2年生存率分別為42．1%、28．9%，對照組分別為22．2%、16．7%，治療組有一定生存優(yōu)勢，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。治療組和對照組間血清AFP變化、并發(fā)癥及不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。認為原發(fā)性肝癌行TACE術(shù)聯(lián)合中藥同步治療不僅能顯著改善患者癥狀及生活質(zhì)量，而且有協(xié)同增效作用，能提高疾病控制率，在一定程度上延長患者的帶瘤生存期。郝明志等［18］研究認為，原發(fā)性肝癌行TACE術(shù)時聯(lián)合中藥同步治療不僅能顯著改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，而且能夠減輕不良反應，進一步延長患者生存期。

本研究結(jié)果顯示，患者接受TACE聯(lián)合中藥治療較單獨TACE組臨床癥候改善明顯，生活質(zhì)量明顯提高，總生存期延長，TACE治療間隔延長，治療次數(shù)減少，降低了肝功能損害，有利于肝功能恢復，增強了患者的免疫力。因此，原發(fā)性肝癌行TACE聯(lián)合中藥治療不僅能顯著改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，而且能夠減輕不良反應，進一步延長患者生存期。

［1］Rivera Resto M，De Varona Negrón M，Eguía V，et al．Hepatocellular carcinoma at the University of Puerto Rico Liver Transplant Clinic［J］．P R Health Sci J，2007，26：337-342．

［2］Llovet JM，Bruix J．Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma：chemoembolization improves survival［J］．Hepatology，2003，37：429-442．

［3］Minagawa M，Makuuchi M．Treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombus［J］．World J Gastroenterol，2006，12：7561-7567．

［4］Eguchi S，Matsumoto S，Hamasaki K，et al．Re-evaluation of lipiodolized transarterial chemoembolization therapy for intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative liver resection［J］．J Hepatobiliary Pancreat Surg，2008，15：627-633．

［5］Ueda H，Tanaka H，Kida Y，et al．Adjuvant chemotherapy with tegafur／uracil administration after transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma［J］．Oncol Rep，2008，19：1355-1361．

［6］譚詩生，李杭，羅健，等．歐洲癌癥研究與治療組織研制的生活質(zhì)量核心調(diào)查問卷第3版中文版生活質(zhì)量調(diào)查問卷測評［J］．中國臨床康復，2006，10（4）：23-27．

［7］Lewandowski RJ，Geschwind JF，Liapi E，et al．Transcatheter intraarterial therapies：rationale and overview［J］．Radiology，2011，259：641-657．

［8］宋磊，呂申．原發(fā)性肝癌TACE治療前后血漿VEGF水平變化及其與療效間相關(guān)性的研究［J］．大連醫(yī)科大學學報，2008，30（3）：232-236．

［9］駱丹，葉麗紅．中藥治療肝癌在實驗研究領域的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢［J］．世界華人消化雜志，2008，16（26）：2 964-2 968．

［10］相建峰，張閩光．中藥栓塞劑在原發(fā)性肝癌介入治療中的應用［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合影像學雜志，2011，9（6）：538-540．

［11］尹蓓珮，李炳生．中藥抗肝癌作用機制的研究進展［J］．世界臨床藥物，2010，31（7）：429-432．

［12］陳志峰．我國營養(yǎng)干預和中草藥阻斷食管癌變的Meta分析［J］．腫瘤防治研究，1998，25（6）：466-469．

［13］季宇彬．中藥有效成分藥理與應用［M］．哈爾濱：黑龍江科學技術(shù)出版社，1995：100．

［14］Liu JH，Qin JJ，Jin HZ，et al．A new triterpenoid from Brucea javanica［J］．Arch Pharm Res，2009，32：661-666．

［15］肖培根．新編中藥志（第2卷）［M］．北京：化學工業(yè)出版社，2002：506．

［16］馬力，張月寧．鴉膽子油乳誘導肝癌細胞凋亡及對相關(guān)基因表達的影響［J］．世界華人消化雜志，2004，12（3）：559-562．

［17］李云輝，梁慧，張春虎．中藥聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］．南京醫(yī)科大學學報：自然科學版，2011，31（5）：742-745．

［18］郝明志，陳武進，林海瀾，等．肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌的臨床療效觀察［J］．中國醫(yī)藥指南，2012，10（34）：4-7．

（回修日期 2013-06-23）