銀杏葉提取物對輕度認(rèn)知功能損害的影響

夏 迅 杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院 杭州 310000

輕度認(rèn)知功能損害（mild congnitive impairment，MCI）是介于正常老年與阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）的過渡狀態(tài)，一般認(rèn)為，臨床前AD即表現(xiàn)為MCI，其神經(jīng)影像及神經(jīng)病理存在異常，并存在記憶或其他認(rèn)知領(lǐng)域的損害[1]。深入研究MCI，對預(yù)防或推遲AD的發(fā)生有重要意義。銀杏葉屬銀杏科植物，其含有的黃酮類成分和萜內(nèi)酯的成分，具有抗氧化、抗自由基、改善腦部血液循環(huán)，增強(qiáng)記憶力等作用[2]。本研究采用銀杏葉提取物對MCI患者進(jìn)行干預(yù)治療，以探討其對MCI患者認(rèn)知功能的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007年8月—2012年5月我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院檢查確診為MCI的老年患者245例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組123例，男61例，女 62例，年齡 51～74 歲，平均（64.1±7.1）歲；病程10～38 個(gè)月，平均（12.8±7.3）個(gè)月；教育程度：初中以上92例，小學(xué)27例，文盲4例；伴發(fā)疾?。焊哐獕?8例，糖尿病47例，冠心病19例。對照組122例，男62例，女 60例，年齡 52～76歲，平均（63.7±6.5）歲；病程8～37 個(gè)月，平均（12.3±7.6）個(gè)月；教育程度：初中以上95例，小學(xué)21例，文盲6例；伴發(fā)疾?。焊哐獕?1例，糖尿病49例，冠心病17例。兩組性別、年齡、病程、教育程度、伴發(fā)病等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) MCI診斷參照美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)（American Psychiatric Association，APA）出版的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版有關(guān)MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呔猩窠?jīng)心理檢查：簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）得分均≥24分，日常生活活動(dòng)量表（ADL）得分均≤26分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有對腦功能或認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的內(nèi)科疾病者；②有頭部外傷史者；③抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神病史患者；④聽力、視力嚴(yán)重障礙等；⑤服用影響認(rèn)知功能的藥物者。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均予基礎(chǔ)治療，藥物治療包括口服美多巴（左旋多巴制劑）、尼莫地平，其他包括一般健康教育、適度運(yùn)動(dòng)、肢體運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)支持等，降壓（血壓控制目標(biāo)＜140/90mmHg，并盡量將血壓降至＜130/85mmHg）、降糖（血糖控制在空腹血糖≤7.0mmol/L，餐后2h血糖≤10mmol/L），及抗血小板治療（阿司匹林或氯吡格雷）。治療組在此基礎(chǔ)上予銀杏葉提取物（商品名：達(dá)納康，每片40mg），1次40mg，1天3次，口服，連續(xù)服用1年。對照組不予改善智能藥物。

2.2 觀察指標(biāo) 患者均于治療前、治療6個(gè)月及1年后進(jìn)行認(rèn)知功能檢測。包括簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）積分、畫鐘試驗(yàn)（clock drawing task，CDT）。治療前后檢測紅細(xì)胞乙酰膽堿（RBC-Ach）及紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶（RBCAchE）活性（分別采用堿性羥胺比色法及羥胺三氯化鐵比色法，試劑由北京北方生物技術(shù)研究所提供）。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行方差分析、卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后認(rèn)知功能比較 治療前兩組MMSE、CDT積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后及1年，治療組MMSE及CDT積分均顯著高于同期對照組（P均＜0.01）。治療組治療6個(gè)月后及1年MMSE及CDT積分均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。對照組治療后6個(gè)月及1年MMSE、CDT積分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。見表 1。

表1 兩組各時(shí)間點(diǎn)MMSE、CDT積分比較（x±s） 分

3.2 兩組RBC-Ach含量及RBC-AchE活性比較治療前兩組RBC-Ach含量及RBC-AchE活性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療1年后治療組RBCAch含量明顯提高，RBC-AchE活性降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；對照組治療后兩項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表 2。

表2 兩組紅細(xì)胞Ach含量、AchE活性比較（x±s）

3.3 兩組AD發(fā)病比較 1年后治療組AD發(fā)病4例（3.25%），對照組AD發(fā)病13例（10.65%），治療組AD發(fā)病率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.199，P＜0.01）。

3.4 不良反應(yīng)及安全性 兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療前后血、尿常規(guī)及生化指標(biāo)未見明顯異常。

4 討 論

MCI患者日常生活能力并無顯著下降，多表現(xiàn)為記憶或認(rèn)知的輕度功能障礙，其臨床表現(xiàn)并不足以診斷為癡呆，但隨著病情的加重，可逐漸發(fā)展為AD，也可發(fā)生其他類型癡呆如血管性癡呆、路易小體癡呆等。研究證實(shí)，每年5%～15%MCI患者發(fā)展成為癡呆，遠(yuǎn)高于同齡正常老年人1%～2%的發(fā)生率[3]。MCI患者與早期AD相似，即主要表現(xiàn)為記憶、語言、視覺空間和執(zhí)行能力等方面的損害。75%的MCI患者在影像學(xué)上可發(fā)現(xiàn)不同程度的海馬萎縮，海馬萎縮的程度越大則發(fā)展成為AD可能性越高。分子遺傳學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，MCI與AD均與ApoE基因有關(guān)。AD發(fā)生機(jī)制與MCI密切相關(guān)，MCI是AD最適宜的預(yù)防階段[4]。

MCI早期最突出的神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)為言語性情節(jié)記憶障礙。研究發(fā)現(xiàn)，第一年MCI患者即表現(xiàn)出言語性情節(jié)記憶的快速衰減，隨后第二年其言語性情節(jié)記憶將進(jìn)一步衰退，其非言語性情節(jié)記憶也將逐漸出現(xiàn)明顯幅度的衰退。因此言語性情節(jié)記憶功能障礙對AD的早期診斷有重要意義，其嚴(yán)重程度也是預(yù)測MCI發(fā)展為AD的有效指標(biāo)。隨著MCI病情發(fā)展，其視覺性情節(jié)記憶也逐漸出現(xiàn)障礙，并漸累及語義記憶如詞語流暢性和命名及其他認(rèn)知領(lǐng)域[5]。本研究中，我們運(yùn)用了不同的神經(jīng)心理測驗(yàn)方法來檢查不同領(lǐng)域的認(rèn)知功能：包括MMSE積分、畫鐘試驗(yàn)（clock drawing task，CDT）等。MMSE 是國際上公認(rèn)的認(rèn)知缺失篩查工具之一，但其單獨(dú)使用對MCI特異性較高，但敏感性偏低，也易受文化程度影響。CDT檢查對MCI患者的認(rèn)知功能可做比較全面評(píng)估，包括空間能力、計(jì)劃性、視覺記憶和圖像的重建能力、動(dòng)作的計(jì)劃性及執(zhí)行功能、數(shù)字知識(shí)、抽象思維等；CDT的完成，需多個(gè)方面的認(rèn)知功能共同參與[6]。

中醫(yī)認(rèn)為，人的情志跟心、腦、腎關(guān)系密切，心腎虧虛、腦髓不足是導(dǎo)致癡呆關(guān)鍵原因。中醫(yī)將MCI歸于“神病、健忘癥”范疇，病因以“虛、瘀、痰”為主，痰濁滯于腦、清竅蒙蔽、神明失聰，腦脈不通。銀杏葉Ginkogo biliba L是銀杏科植物銀杏秋季葉尚綠時(shí)采收干燥而成，性甘,味苦、澀、平，歸心、肺經(jīng)，有活血化瘀、止痛、平喘、斂肺之功效，主治冠心病、心絞痛、高脂血癥等，對心腦血管疾病有良效。銀杏葉是傳統(tǒng)中藥，但現(xiàn)代藥物學(xué)研究證明，銀杏葉提取物中主要成分黃酮類及銀杏內(nèi)酯類、萜類、生物堿等化合物，具有很強(qiáng)的藥理活性[7]。萬衛(wèi)昌等[8]使用銀杏葉片口服干預(yù)糖尿病患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，銀杏葉能有效降低糖尿病患者的纖維蛋白原水平，縮小頸動(dòng)脈斑塊。其藥理活性包括抗氧化及自由基活性，改善腦部微循環(huán)，降低血液黏度，增加腦供血，對神經(jīng)退行性疾病有明顯改善作用[9-11]。程李健等[12]對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)前給予銀杏葉口服治療發(fā)現(xiàn)，其術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率顯著降低，術(shù)后1天、3天、7天時(shí)的MMSE評(píng)分較對照組顯著升高。孟春陽等[13]發(fā)現(xiàn)，銀杏葉對大鼠脊髓缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用。

我們采用銀杏葉提取物干預(yù)治療MC，發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月及1年后，MMSE及CDT積分均有顯著升高（P均＜0.01），表明銀杏葉提取物能夠比較全面地改善MCI患者的認(rèn)知功能。大腦學(xué)習(xí)記憶的主要通路為中樞膽堿能通路，Ach作為該通路重要神經(jīng)遞質(zhì)，由AchE分解，進(jìn)而通過Ach受體發(fā)揮重要生物學(xué)效益。AD、血管性癡呆等患者AchE活性均顯著下降[14]。謝超敏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，中藥銀杏葉片可改善老年癡呆癥小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其效果與與西藥吡拉西坦片（腦復(fù)康）相似，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示銀杏葉提高了老年癡呆癥小鼠腦組織中的超氧歧化酶活性，有效降低過氧化脂質(zhì)的含量，促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，增加腦內(nèi)膽堿受體的密度。本組結(jié)果顯示，銀杏葉提取物治療MCI患者1年，與對照組相比，其紅細(xì)胞Ach水平顯著升高，紅細(xì)胞AchE活性明顯下降，提示銀杏葉可抑制紅細(xì)胞膜AchE活性，提高腦內(nèi)Ach的含量及活性，進(jìn)而顯著改善中樞膽堿能系統(tǒng)功能，可能是銀杏葉提取物改善MCI患者認(rèn)知功能的重要途徑之一。

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