非小細(xì)胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀及進展

湯 宇，李 博，楊興海，肖建如

目前，肺癌仍是全球腫瘤相關(guān)死亡的首要原因，在發(fā)達國家，肺癌的發(fā)生率占男性惡性腫瘤的首位，而非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%～85%［1］。肺癌是最容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤之一，據(jù)報道30%～40%的晚期肺癌會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而脊柱轉(zhuǎn)移最為常見［2］。在脊柱轉(zhuǎn)移癌中，肺癌來源占15%～29%［3］。隨著檢測手段、治療藥物、手術(shù)技術(shù)及器械的不斷發(fā)展，NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移的發(fā)生率正逐年上升。晚期NSCLC 患者發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移后常常出現(xiàn)疼痛、椎體病理性骨折、脊柱不穩(wěn)、高鈣血癥及脊髓壓迫癥引起的神經(jīng)功能障礙甚至癱瘓。嚴(yán)重影響了患者的生命質(zhì)量，加速患者死亡進程，具有較高的致殘率和致死率。因此，NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移的綜合治療也給臨床醫(yī)生帶來巨大的挑戰(zhàn)。目前，除了針對原發(fā)病灶的治療，NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移的治療措施主要包括手術(shù)治療、放療、化療、靶向治療等，本文就NSCLC脊柱轉(zhuǎn)移的臨床治療方式作一綜述，以期臨床醫(yī)師優(yōu)化選擇。

1 手術(shù)治療

1.1 開放手術(shù)

開放手術(shù)治療的目的是盡可能切除腫瘤病灶，解除脊髓神經(jīng)壓迫，挽救神經(jīng)功能，緩解疼痛，重建脊柱穩(wěn)定性。在放射治療尚未出現(xiàn)以前，手術(shù)治療是脊柱轉(zhuǎn)移癌合并脊髓壓迫癥的唯一治療手段，隨著化療藥物的發(fā)展，放療的普及，特別是立體定向放射外科治療的開展，單純椎板切除術(shù)并未表現(xiàn)出其確切的效果，因此，手術(shù)治療曾一度被摒棄。20 世紀(jì)80年代以來，隨著手術(shù)方式的不斷改進，脊柱重建內(nèi)固定器械的不斷發(fā)展，手術(shù)治療在脊柱轉(zhuǎn)移癌治療方面再次引起臨床醫(yī)生的重視。

NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移后往往引起神經(jīng)壓迫，治療不當(dāng)或延誤可能引起永久性的神經(jīng)損傷，因此及時合理的治療尤為重要。Patche 等［4］的研究表明直接減壓手術(shù)聯(lián)合放療對脊柱轉(zhuǎn)移癌患者行走能力、大小便、肌力等神經(jīng)功能恢復(fù)明顯優(yōu)于單純放療。而根據(jù)Weiss 等［5］的研究，大多數(shù)肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過手術(shù)治療后神經(jīng)功能得到明顯改善，F(xiàn)rankel 分級提升至少1 級，對于預(yù)期生存時間＞2 個月的肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)治療是避免癱瘓的最好選擇。Murakami 等［6］對6例肺癌脊柱局部轉(zhuǎn)移的患者進行En-bloc手術(shù)治療后，1例患者死于術(shù)后感染，1例死于心臟病，另外4例存活患者的平均生存時間為46.3 個月。本院診治的NSCLC 脊柱單發(fā)轉(zhuǎn)移患者行Enbloc 手術(shù)后經(jīng)放療、化療及雙磷酸鹽抑制骨溶解治療等輔助治療后，部分患者術(shù)后隨訪存活時間＞5年。但考慮到手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及預(yù)期生存時間短等因素，臨床醫(yī)師對手術(shù)患者的選擇還是應(yīng)該極其慎重。Tokuhashi 等［7］基于患者全身狀況(差0分，中1 分，好2，分)、脊柱外骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(≥3 個0 分，1～2 個1 分，1 個2 分)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況(不可切除0 分，可切除1 分，無轉(zhuǎn)移0 分)、腫瘤原發(fā)部位(肺、胃0 分，肝、腎、子宮及未知1 分，甲狀腺、乳腺、直腸、腎上腺等2 分)、受累脊椎數(shù)目(≥3 個0 分，2 個1 分，1 個2 分)及脊髓受累情況(全癱0 分、不全癱1 分、無癱瘓2 分)對轉(zhuǎn)移行脊柱腫瘤提出了較為完整的評分系統(tǒng)，對評分≥9 分者，建議手術(shù)治療，而評分＜5 分者，則不宜手術(shù)治療。Tomita 等［8］針對原發(fā)腫瘤的性質(zhì)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移情況提出了類似的評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)在確定手術(shù)指征的基礎(chǔ)上，結(jié)合骨腫瘤切除概念，提出了包括廣泛性切除、邊緣性切除及囊內(nèi)切除的具體手術(shù)方式，彌補了Tokuhashi 評分系統(tǒng)的缺陷。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對預(yù)計生存期＞6 個月的脊柱轉(zhuǎn)移癌患者，且有以下情況者可考慮手術(shù)治療［8］:①腫瘤侵犯破壞、病理骨折導(dǎo)致的脊柱不穩(wěn);②經(jīng)非手術(shù)治療無效的頑固性疼痛;③腫瘤引起脊髓壓迫且神經(jīng)功能進行性減退者;④需手術(shù)活檢明確診斷者。而根據(jù)Tokuhashi等［9］的最近研究表明，生存期的評估是治療方法選擇的首要參考因素。目前尚無針對NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移的評分系統(tǒng)，此類患者在臨床治療選擇上可參照上述評分系統(tǒng)，并結(jié)合患者具體情況綜合分析。

1.2 微創(chuàng)手術(shù)

目前針對脊柱轉(zhuǎn)移癌臨床應(yīng)用較廣的微創(chuàng)手術(shù)主要有經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)與經(jīng)皮穿刺椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty，PKP)。PVP 是指在影像系統(tǒng)的輔助下將骨穿刺針經(jīng)皮直接穿刺經(jīng)椎弓根向腫瘤侵犯的椎體內(nèi)注入骨水泥，起到恢復(fù)椎體部分高度和加固椎體強度的作用，骨水泥在固化過程中釋放的熱量可在一定程度上使腫瘤細(xì)胞壞死，還能毀損神經(jīng)末梢緩解疼痛。PKP 則是將球囊樣裝置置入椎體，球囊膨脹后將壓縮的終板抬高，恢復(fù)椎體高度后撤除球囊，再將骨水泥注入球囊撐開的空腔內(nèi)，該方法可以更大程度地恢復(fù)受累椎體的高度。Mikami 等［10］對69 名脊柱轉(zhuǎn)移癌患者進行PVP 治療，出院時疼痛視覺模擬量表(visual analog scale，VAS)評分明顯改善，由術(shù)前7.3 分降低到1.9 分，平均改善率為73.3%。Pflugmacher 等［11］對31 名行PKP 的脊柱轉(zhuǎn)移癌患者進行了1年的隨訪，結(jié)果顯示椎體高度得到了明顯的改善，有效的防止了后凸畸形的發(fā)生，VAS 評分也顯著低于術(shù)前。NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移可引起椎體溶骨性破壞，進而造成椎體塌陷，壓縮性骨折。因此，對于有明顯疼痛，預(yù)期壽命較短，且已有明顯或極大可能發(fā)生的椎體壓縮變形，或全身情況較差無法耐受開放手術(shù)的NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移患者，可考慮行PVP 或PKP 手術(shù)治療。上述2 種微創(chuàng)手術(shù)的主要并發(fā)癥為骨水泥引起肺栓塞和骨水泥外漏入椎管，但臨床上較為罕見。

2 非手術(shù)治療

2.1 放射治療(radiation therapy，RT)/體部立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)

RT 可以有效緩解脊柱轉(zhuǎn)移癌引起的疼痛，術(shù)后放療還能控制腫瘤的復(fù)發(fā)，是治療脊柱轉(zhuǎn)移癌的重要方法之一。尤其是對化療敏感的腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤，生殖細(xì)胞瘤和淋巴瘤等，單一RT 對治療腫瘤引起的脊髓壓迫的有效率高達85%，而對于NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移，RT 的效果取決于神經(jīng)功能受損情況、腫瘤的范圍、病程長短及患者的整體狀況［12］。NSCLS 脊柱轉(zhuǎn)移易引起椎體溶骨性破壞，根據(jù)Adamietz等［13］的研究表明，溶骨性破壞的病灶在經(jīng)過適度劑量(20～30 Gy)的放療后，2～3周可重新出現(xiàn)鈣化，并于2 個月后達到峰值。RT 是一種治療NSCLS 脊柱轉(zhuǎn)移相對安全、有效的措施，尤其對于脊柱單發(fā)轉(zhuǎn)移。但對已發(fā)生椎體壓縮性骨折或脊髓壓迫擬行手術(shù)治療的患者，應(yīng)在術(shù)后給以RT，根據(jù)本院的臨床觀察，術(shù)前化療可增加術(shù)后感染、切口延遲愈合或不愈合的風(fēng)險，可能是因為放療對正常組織的損傷，降低了正常組織的抗感染能力，同時局部膠原組織增生，疤痕化所致。

最新出現(xiàn)的SBRT 技術(shù)是應(yīng)用影像導(dǎo)航將高劑量的射線精確地投射到靶區(qū)，同時在脊髓和腫瘤界面形成一個明顯的劑量衰減梯度，降低了脊髓損傷的風(fēng)險。最近，Wang 等［14］對149 名脊柱轉(zhuǎn)移癌患者進行SBRT 治療，研究表明治療4周后患者的疼痛明顯緩解，0.5年后無疼痛主訴患者的比例從治療前的26%升至54%。該研究中不包含伴有脊柱不穩(wěn)或脊髓壓迫的患者，而對于此類患者，應(yīng)手術(shù)重建脊柱穩(wěn)定性后再行SBRT 治療。在控制局部復(fù)發(fā)方面，研究表明對有常規(guī)放療史和無放療史的脊柱轉(zhuǎn)移癌，SBRT 治療后1年有效率分別為83.3%和91.2%［15］。目前該技術(shù)已被廣泛用于脊柱轉(zhuǎn)移癌的治療。作為放射外科學(xué)的一項新興的治療技術(shù)，SBRT 在一定程度上可以替代手術(shù)治療，避免出血、感染、全身麻醉等手術(shù)相關(guān)風(fēng)險，可作為NSCLS 脊柱轉(zhuǎn)移患者非手術(shù)治療的重要選擇。值得一提的是，文獻［16］報道SBRT 在治療肺部腫瘤或脊柱轉(zhuǎn)移癌后引起椎體塌陷或壓縮性骨折，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕此類風(fēng)險，并通過合理調(diào)整放射劑量，甚至預(yù)防性給以脊柱固定加以預(yù)防。

2.2 化學(xué)治療

以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療已被證明可以明顯延長NSCLC 患者的壽命，目前仍然作為一線的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，臨床上常與培美曲塞、長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇或多西紫杉醇等聯(lián)合用于NSCLC 的治療［1］。NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移屬于晚期肺癌，化療不僅對原發(fā)腫瘤進行治療，同時還能有效控制脊柱轉(zhuǎn)移病灶的生長。研究表明，順鉑在體外實驗中可有效地抑制惡性腫瘤激活破骨細(xì)胞引起的高鈣血癥［17］。因此，對NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移不伴有壓縮性骨折和脊髓壓迫癥的患者，化療可作為一線治療方案。即使患者因轉(zhuǎn)移灶引起的壓縮性骨折或脊髓壓迫行手術(shù)治療，術(shù)后在機體條件允許情況下也應(yīng)進行鞏固化療，因為手術(shù)無法消除所有的亞臨床病灶，而化療可以有效地消滅亞臨床病灶，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，部分患者由于神經(jīng)功能受損較重，手術(shù)出血量大，術(shù)后機體情況差，在鞏固化療期間應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)情況，如定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，、以及觀察患者心理變化等。因該類患者屬于晚期，全身和局部狀況多半不佳，需權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎制定合適的化療劑量和療程。

2.3 靶向治療

靶向治療是通過作用于靶分子阻斷分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長，以達到抗腫瘤目的。靶向藥物主要包括表皮生長因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)受體單克隆抗體、EGFR 酪氨酸激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受體單克隆抗體。臨床上用于對化療不敏感或因機體情況差無法行化療的NSCLC，也可與化療聯(lián)用，尤其對于EGFR 突變或過表達的NSCLC 女性、腺癌、無吸煙史的患者，療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療。值得注意的是，大部分患者長期使用最終都會出現(xiàn)耐藥性。最近研究表明，吉非替尼除了抗腫瘤生長，還有抑制骨吸收作用［18］，對NSCLC脊柱轉(zhuǎn)移患者，吉非替尼能明顯緩解疼痛，誘導(dǎo)正常的骨形成［19］。貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF的IgG1 型單克隆抗體，能與VEGF 異構(gòu)體結(jié)合，從而阻斷VEGF 與VEGFR 結(jié)合，以抑制VEGF 活性，阻斷腫瘤新生血管細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞生長，從而達到抗腫瘤的目的，其聯(lián)合唑來膦酸被證實在鼠的人肺癌模型上能有效誘導(dǎo)成骨性變化。靶向治療沒有常見于細(xì)胞毒類藥物的嚴(yán)重全身性毒性反應(yīng)，且普遍具有良好的耐受性，是NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移患者非手術(shù)治療的一種有效措施。

2.4 抑制骨溶解治療

雙磷酸鹽類藥物可以結(jié)合于骨表面，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收及腫瘤引起的骨溶解，此類藥物臨床用于緩解惡性腫瘤引起的中到重度的骨痛，并能明顯減少骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)的發(fā)生，如病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫等。早期研究表明雙磷酸鹽類藥物能有效控制乳腺癌、前列腺癌及多發(fā)性骨髓瘤引起的骨痛和防止病理性骨折的發(fā)生［20］。而Yasuda 等［21］的最新研究提示唑來膦酸不僅能減少腎癌骨轉(zhuǎn)移SREs 的發(fā)生，還可能延長患者的生存期。歐洲的專家組認(rèn)為NSCLC 患者在初診時應(yīng)常規(guī)進行骨掃描或PET 篩查骨轉(zhuǎn)移，并進行監(jiān)測，而一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，應(yīng)及時使用雙磷酸鹽類藥物，此類藥物可以預(yù)防或延遲NSCLC 患者發(fā)生進一步的骨轉(zhuǎn)移，降低SREs 的發(fā)生，以及緩解骨痛［22］。我國學(xué)者用唑來膦酸聯(lián)合鉑類藥物治療32 名NSCLC 伴骨轉(zhuǎn)移患者，治療后疼痛程度減輕，鎮(zhèn)痛藥用量明顯減少［23］。目前，唑來膦酸在國內(nèi)應(yīng)用較為廣泛，對NSCLC 患者脊柱轉(zhuǎn)移患者，在腎功能未受損情況下，應(yīng)作為常規(guī)治療措施。

狄諾塞麥(denosumab)是一種新型的人單克隆抗體，可通過與RANKL(是破骨細(xì)胞形成、發(fā)揮功能和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑)結(jié)合抑制破骨細(xì)胞的激活，從而延遲SREs 和骨痛的發(fā)生。在一項隨機雙盲臨床3 期研究中，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者使用狄諾塞麥組骨折和溶骨現(xiàn)象的發(fā)生率較雙磷酸鹽類藥物組明顯降低，且SERs 發(fā)生率也顯著降低，首次發(fā)生SERs 的時間明顯延長［24］，同樣的研究結(jié)果也見于前列腺癌和NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者［25-26］。而根據(jù)Scagliotti 等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，使用狄諾塞麥和唑來膦酸治療702例NSCLC 患者，前組的生存時間較后組延長1.4 個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，狄諾塞麥引起的腎毒性較唑來膦酸更罕見，可能更適合與鉑類聯(lián)用治療NSCLC 骨轉(zhuǎn)移。但狄諾塞麥在國外批準(zhǔn)上市時間短，目前在國內(nèi)對于實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者中SREs 的預(yù)防應(yīng)用較少。

2.5 其他治療

疼痛是骨轉(zhuǎn)移癌患者最常見的主訴，在一項1 021名NSCLC 參與的隨機臨床研究中，22%發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移，這些患者中有75%有不同程度的疼痛，50%認(rèn)為疼痛影響了日常活動，且嚴(yán)重影響了生命質(zhì)量［28］。而對脊柱轉(zhuǎn)移患者，不僅有腫瘤引起的溶骨性破壞和局部細(xì)胞因子釋放等因素導(dǎo)致的疼痛，還有脊髓或神經(jīng)根受壓引起的神經(jīng)性疼痛，因此，鎮(zhèn)痛是脊柱轉(zhuǎn)移癌的主要治療措施。鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)從首先選擇非類固醇性抗炎藥，其次是弱阿片類，若鎮(zhèn)痛效果欠佳再選擇強阿片類藥物(嗎啡)。需要注意的是對NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移患者，因強阿片類鎮(zhèn)痛藥有呼吸抑制作用，對肺功能受損者應(yīng)慎用，同時阿片類藥物引起的惡心，便秘等不良作用也不容忽視。對于神經(jīng)根或椎旁神經(jīng)叢受壓的患者，鎮(zhèn)痛藥物作用有限，必要時可能需要在受壓神經(jīng)根處注射麻醉劑封閉治療。糖皮質(zhì)激素可以通過抑制炎性反應(yīng)緩解神經(jīng)受壓引起的疼痛，減輕神經(jīng)水腫，改善神經(jīng)功能。因此，在NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移引起的脊髓神經(jīng)壓迫急性期可給予口服糖皮質(zhì)激素治療，保護神經(jīng)功能。而對行手術(shù)治療的患者，術(shù)后給予糖皮質(zhì)激素治療可促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。

由于脊柱解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和特殊性，NSCLC脊柱轉(zhuǎn)移后易導(dǎo)致的椎體壓縮性骨折，脊髓或神經(jīng)根受壓，引起的頑固性疼痛、癱瘓等癥狀，嚴(yán)重影響著患者生命質(zhì)量并加速死亡進程。NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移屬于晚期腫瘤，臨床上無法徹底治愈。因此，治療的目的應(yīng)該關(guān)注于如何提高患者的生命質(zhì)量，同時最大程度的延長壽命。隨著脊柱內(nèi)固定器械的不斷改進和手術(shù)技術(shù)的日益進步，脊柱轉(zhuǎn)移癌已由以往的減壓手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)檩^為激進、主動的腫瘤切除術(shù)。就目前而言，各種手術(shù)方式對于脊柱轉(zhuǎn)移癌生存期的影響還沒有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，由于受到倫理學(xué)影響，關(guān)于脊柱轉(zhuǎn)移癌手術(shù)方式選擇較難開展雙盲對照研究［29］。而針對NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移患者是否應(yīng)該行手術(shù)治療、手術(shù)治療是否能真正改善患者的生命質(zhì)量尚無前瞻性對照研究，是臨床醫(yī)生下一步研究的方向。NSCLC 脊柱轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，除了外科干預(yù)，還需要包括腫瘤內(nèi)科、放射科等多學(xué)科的參與，而臨床醫(yī)生只有充分了解各項治療措施的優(yōu)勢，并結(jié)合患者實際情況，將其合理有效的整合，才能切實減輕患者疾病負(fù)擔(dān)，提高生命質(zhì)量。筆者認(rèn)為進一步的研究除了關(guān)注各項治療措施所帶來的益處，還應(yīng)注重于內(nèi)科治療及放療或手術(shù)的最佳治療時機，如此才能形成標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，有效指導(dǎo)臨床治療。

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