精氨酸對(duì)機(jī)體的影響

安家慧，金玉姬，董傳興，別鵬飛，王光慧，韓洪軍 (吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林吉林 132013)

Schulze等(1886)首次從羽扇豆幼苗中分離出晶體形式的精氨酸(Agrinine，Arg)并對(duì)其進(jìn)行了命名。隨后，Hedin(1895)從動(dòng)物蛋白質(zhì)中也分離出了Arg。作為一種條件性必需氨基酸，Arg在生物體內(nèi)以具有生理活性的左旋Arg(L-型精氨酸，L-Arg)形式發(fā)揮生物學(xué)功能［1］。

Arg可由谷氨酰胺(Gln)和脯氨酸(Pro)合成，血漿瓜氨酸和線粒體內(nèi)的鳥(niǎo)氨酸是Arg合成的前體。大多數(shù)參與Arg合成的酶在組織中廣泛表達(dá)，但某些關(guān)鍵酶，如氨甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)、鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶(OTC)和N-乙酰谷氨酸合成酶(NAG)只限制表達(dá)于肝臟和小腸黏膜，而吡咯啉-5-羧酸合成酶(P5CS)幾乎只存在于小腸黏膜上，因此是調(diào)節(jié)Arg合成的關(guān)鍵部位。Arg內(nèi)源合成涉及小腸-腎臟循環(huán)，小腸釋放的瓜氨酸，多數(shù)運(yùn)至腎臟，腎皮質(zhì)是腎臟合成內(nèi)源Arg的主要場(chǎng)所，在精氨酰琥珀酸合成酶(ASS)及精氨酰琥珀酸分解酶(ASL)的作用下合成Arg。Arg是一氧化氮(NO)、尿素、鳥(niǎo)氨酸及肌丁胺的直接前體，是合成肌肉素的重要元素，且被用作聚胺、瓜氨酸及谷氨酰胺的合成［2］。

1 Arg的生理調(diào)節(jié)作用

1.1 在心血管內(nèi)皮系統(tǒng)中的作用

作為NO的前體［3］，Arg可以協(xié)助舒張血管。不僅在基礎(chǔ)狀態(tài)NO可持續(xù)不斷地從內(nèi)皮細(xì)胞中合成并分泌［4］，其他許多活性因子如 Ach、P物質(zhì)、緩激肽、凝血酶、組胺、聚集的血小板和血流所致的切應(yīng)力變化等可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO至內(nèi)膜下的血管平滑肌。NO是內(nèi)皮細(xì)胞合成最重要的血管活性物質(zhì)，它不但有強(qiáng)大的擴(kuò)張血管作用，而且有抑制血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生、單核細(xì)胞黏附和黏附分子表達(dá)的作用，從而可防止血管壁發(fā)生粥樣硬化和血栓形成［5］。

1.2 在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

有關(guān)L-Arg→NO途徑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)方面的研究認(rèn)為，NO通過(guò)擴(kuò)散，作用于相鄰的周?chē)窠?jīng)元如突出前神經(jīng)末梢和星狀膠質(zhì)細(xì)胞，再激活糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)從而提高cGMP水平而產(chǎn)生生理效應(yīng)。如NO可誘導(dǎo)與學(xué)習(xí)、記憶有關(guān)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(Long-term potentiation，LTP)，并在其中起逆信使作用。連續(xù)刺激小腦的上行纖維和平行纖維可引起平行纖維細(xì)胞的神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制(Long-term depression，LTD)，被認(rèn)為是小腦運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)體系中的一種機(jī)制，NO參與了該機(jī)制［6］。在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在L-Arg→NO途徑。NO被認(rèn)為是非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)的遞質(zhì)或介質(zhì)，參與痛覺(jué)傳入與感覺(jué)傳遞過(guò)程［7］。

另?yè)?jù)報(bào)道，NO在胃腸神經(jīng)介導(dǎo)胃腸平滑肌松弛中起著重要的中介作用，在胃腸間神經(jīng)叢中，一氧化氮合酶(NOS)和血管活性腸肽共存并能引起非腎上腺素能非膽堿能(nonadrenergic-non-choline-rrgic，NANC)舒張，但血管活性腸肽的抗體只能部分消除NANC的舒張，其余的舒張反應(yīng)則能被N-甲基精氨酸消除［8］。

NO作為NANC神經(jīng)元遞質(zhì)，在泌尿生殖系統(tǒng)中起著重要作用，成為排尿節(jié)制等生理功能的調(diào)節(jié)物質(zhì)，這為藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病提供了理論依據(jù)。現(xiàn)已證明在人體內(nèi)廣泛存在著以NO為遞質(zhì)的神經(jīng)系統(tǒng)，它與腎上腺素能、膽堿能神經(jīng)和肽類(lèi)神經(jīng)一樣重要。若其功能異常就可能引起一系列疾病［9］。

1.3 免疫調(diào)理作用

Arg在體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)Arg/NO途徑和對(duì)內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、腸道黏膜功能保護(hù)及腫瘤特異性免疫等方面起重要作用［10］。Arg可有效增強(qiáng)體液免疫，促進(jìn)免疫球蛋白產(chǎn)生。Arg通過(guò)提高T淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原的反應(yīng)性，刺激T淋巴細(xì)胞增殖，并且能增加脾單核細(xì)胞白介素-2(IL-2)的分泌及IL-2受體的活性，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的IV型超敏反應(yīng)。Arg還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力和自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的溶解作用，通過(guò)提高T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的直接或間接反應(yīng)起到免疫調(diào)節(jié)作用。另外，Arg在前B細(xì)胞的成熟中起重要作用。Arg也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物學(xué)調(diào)控物質(zhì)，與DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物代謝有關(guān)，在細(xì)胞生長(zhǎng)周期過(guò)程中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，參與分裂素誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，在調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵性作用。NO具有抑制血小板聚集和黏附、抑制急性炎癥早期中性粒細(xì)胞聚集和黏附、降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性和抑制炎性滲出等免疫功能。在免疫系統(tǒng)中，巨噬細(xì)胞似乎處于NO代謝的中心，它們是炎癥刺激應(yīng)答中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和NO的主要產(chǎn)生者，生成的NO在活化的巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞和抗微生物功能中有重要作用，而iNOS活性與許多細(xì)胞間殺菌和殺寄生蟲(chóng)機(jī)制相連。NO產(chǎn)量似乎也可調(diào)節(jié)混合細(xì)胞群中T細(xì)胞表型，如對(duì)T細(xì)胞從Th1型向Th2型轉(zhuǎn)變發(fā)揮了作用。另外，低濃度的NO可增加T細(xì)胞有絲分裂，但高濃度時(shí)則會(huì)產(chǎn)生抑制作用。Arg還可通過(guò)促進(jìn)多種內(nèi)分泌激素的釋放，包括胰島素、生長(zhǎng)激素、催乳素、抗利尿激素和兒茶酚胺等，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫的作用［11］。

有研究［12］顯示:在同種異體腎移植時(shí)補(bǔ)充Arg，可通過(guò)減弱炎癥反應(yīng)減少血管閉塞;在免疫抑制時(shí)，Arg可作為常規(guī)輔助治療發(fā)揮其保護(hù)作用。給梗阻性黃疸的大鼠食物中添加Arg，可改善體重的減輕和減弱免疫抑制［13］。Qiao［14］認(rèn)為在急性重癥胰腺炎時(shí)，Arg能改善患者的免疫，減少細(xì)菌和內(nèi)毒素易位。Lewis［15］認(rèn)為補(bǔ)充Arg可以提高機(jī)體的免疫反應(yīng)且與年齡無(wú)關(guān)。應(yīng)用含Arg的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，甚至還可以提高HIV/AIDS 患者的免疫功能［16］。

1.4 Arg與調(diào)控細(xì)胞分裂

Arg分解是多胺合成的第一步，細(xì)胞內(nèi)Arg的濃度可以調(diào)控多胺的合成。多胺可以調(diào)節(jié)DNA和蛋白質(zhì)的合成，從而調(diào)協(xié)細(xì)胞增殖和分化，在加快細(xì)胞增殖、組織形成及細(xì)胞分化中起著重要的作用［17］。通過(guò)N-硝基精氨酸甲酯抗C6腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)研究，NOS抑制劑L-NAME能抑制體外培養(yǎng)的C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，并呈濃度依賴性，NO可能對(duì)C6膠質(zhì)瘤有增殖刺激作用。一小部分報(bào)道顯示，腫瘤細(xì)胞或它們的微環(huán)境存在NO時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存及轉(zhuǎn)移能力是有害的，而大部分資料表明NO可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展［18］。熱應(yīng)激預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌的延遲保護(hù)作用。

1.5 Arg在傷口復(fù)原中的作用

Arg對(duì)于傷口的愈合有著積極的促進(jìn)作用，它作為條件必須氨基酸參與體內(nèi)能量代謝和解毒工作，可以促進(jìn)肌體能量平衡和排毒。最主要的是，Arg具有刺激胰島素分泌、促進(jìn)肌肉組織生長(zhǎng)和增強(qiáng)肌體免疫力的作用。Arg同時(shí)也是肌酸產(chǎn)生的重要成分之一。肌酸能增加細(xì)胞能量ATP的產(chǎn)生。運(yùn)動(dòng)時(shí)補(bǔ)充Arg能幫助增加您的肌肉力量和表現(xiàn)［19］。

1.6 Arg對(duì)激素分泌的調(diào)節(jié)作用

氨基酸是促進(jìn)垂體生長(zhǎng)激素(GH)分泌的潛在刺激因子。在所有氨基酸中，L-Arg促GH分泌作用最為明顯。口服或靜脈滴注Arg均可刺激垂體GH的分泌。L-Arg促GH的分泌可能涉及多種機(jī)制，但NO依賴的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-環(huán)鳥(niǎo)苷酸-蛋白激酶G(sGC-cGMP-PKG)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在此過(guò)程中起著重要作用［20］。

1.7 Arg與精子活力的相關(guān)性

NO是一種不穩(wěn)定的小分子有害氣體，又是一種生物活性物質(zhì)，參與了多種疾病的病理生理過(guò)程。NO在體內(nèi)由L-Arg在NOS的作用下生成。它分布于睪丸、附睪及輸精管等組織中，也分布于精子的頂體和尾部，對(duì)生精過(guò)程，精子活力、活率、受精能力以及精子脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等具有重要的影響和雙向調(diào)節(jié)作用。低濃度NO有益于增加精子活力、活率，降低精子脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，提高精子的受精能力;高濃度NO對(duì)精子具有損傷作用，使精子活力、活率下降，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)加強(qiáng)［21］。Arg是精子蛋白的主要成分，有促進(jìn)精子的質(zhì)量、提高精子運(yùn)動(dòng)能量的作用。Arg不僅參與精子的形成，也是精子各種核蛋白的基本成分。NO對(duì)雄性生殖系統(tǒng)具有重要作用，它是陰莖勃起的主要介質(zhì)，通過(guò)傳遞氮能神經(jīng)信息刺激血管和陰莖海綿體平滑肌松弛，引起陰莖勃起。NO參與睪丸的微循環(huán)的調(diào)節(jié)，促進(jìn)和調(diào)節(jié)精子的活力和精子的受精能力。另外，Arg在調(diào)節(jié)母畜生殖道內(nèi)酸堿度，提高雌性仔畜產(chǎn)率也有一定效果［22］。

2 過(guò)量添加Arg對(duì)動(dòng)物機(jī)體的影響

在應(yīng)激狀態(tài)下和特殊生長(zhǎng)階段，Arg為必需氨基酸，體內(nèi)合成的Arg也不能滿足生理代謝需要［18］。但是，直接口服補(bǔ)充Arg得不到最佳效果，因?yàn)锳rg的吸收與色氨酸、賴氨酸和組氨酸等拮抗。而且，Arg過(guò)量具有毒副作用，因?yàn)锳rg是合成NO的唯一底物，外源性的L-Arg使機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)的NO含量急劇增高，而使NO的負(fù)性作用突出，不僅沒(méi)有保護(hù)機(jī)體免受致死性損害，反而使NO在體內(nèi)泛濫成災(zāi)而導(dǎo)致廣泛損害，對(duì)機(jī)體造成強(qiáng)烈破壞［23］。有研究表明，在14日仔豬日糧中添加1.2%的Arg的生長(zhǎng)性能低于對(duì)照組，而且第6日和第10日血清賴氨酸含量顯著降低［24］。而通過(guò)調(diào)控內(nèi)源性Arg的合成補(bǔ)充機(jī)體內(nèi)Arg的不足則可以避免其毒副作用。目前，市場(chǎng)上不同形式的Arg補(bǔ)品層出不窮，甚至被吹噓為無(wú)所不能，事實(shí)上，長(zhǎng)期或者過(guò)量補(bǔ)充Arg會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，給人補(bǔ)充Arg時(shí)，可出現(xiàn)輕度消化道癥狀、代謝性堿中毒、高血鉀、低磷酸血癥和過(guò)敏反應(yīng)等癥狀。另外，機(jī)體在遭受外傷侵襲，患合并性敗血癥或肝、腎疾患等惡性病時(shí)，過(guò)量補(bǔ)充Arg也會(huì)產(chǎn)生毒副作用。

3 展望

近期，中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所健康養(yǎng)殖中心、湖南廣播電視大學(xué)理工部農(nóng)醫(yī)系研究發(fā)現(xiàn)，在7日齡仔豬日糧中添加0.6%的L-Arg，顯著提高了日增重、血清胰島素水平，促進(jìn)了肌肉蛋白質(zhì)的合成［25］。該中心研發(fā)的新型功能性氨基酸產(chǎn)品“精氨酸生素”可以有效替代Arg［26］，這為有效防治幼齡動(dòng)物的胃腸道代謝綜合征等相關(guān)疾病提供新的途徑。

Arg是一種條件必需氨基酸［27］，不僅對(duì)全身系統(tǒng)有很重要影響，其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控影響機(jī)體的代謝已成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)。但目前對(duì)于Arg詳細(xì)的作用機(jī)制尚不清楚，對(duì)其適用范圍、應(yīng)用時(shí)機(jī)及最佳劑量等還有爭(zhēng)議，在營(yíng)養(yǎng)學(xué)方面尚需要大量的科學(xué)研究逐步解決，以最大限度地發(fā)揮其正向作用而避免毒副反應(yīng)。另外，不同種屬動(dòng)物的Arg準(zhǔn)確營(yíng)養(yǎng)需要量尚未確定，這都有待今后進(jìn)一步研究探索。

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