五味子乙素抑制腫瘤內(nèi)血管生成的作用機(jī)制

陶玉龍，徐希妮，侯曉節(jié)，劉玉清，吳海星綜述，金 宏，齊 玲*審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.009級(jí)臨床藥學(xué)本科班，.病理教研室，吉林吉林 303)

新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)的必要條件［1］。腫瘤病灶內(nèi)出現(xiàn)新生血管后，腫瘤細(xì)胞可經(jīng)新生血管獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣從而迅速生長(zhǎng)，并運(yùn)走代謝產(chǎn)物，以及進(jìn)入血液循環(huán)而引起轉(zhuǎn)移。當(dāng)腫瘤體積增至1～2㎜3以上時(shí)，如無(wú)新生血管長(zhǎng)入，腫瘤組織將保持靜止?fàn)顟B(tài)或退化［2］。自 1971 年 Folkman［3］首次提出腫瘤的生長(zhǎng)依賴于腫瘤內(nèi)新生血管的形成這一觀點(diǎn)后，以腫瘤血管生成為靶點(diǎn)的腫瘤治療逐漸發(fā)展為重要的抗腫瘤策略。五味子乙素(Schizandrin B，Sch B)是從中藥五味子中提取出來(lái)的一種活性物質(zhì)，屬木脂素類化合物。Sch B毒性較小，在大鼠體內(nèi)藥物濃度達(dá)3 mmol/kg(1 200 mg/kg)時(shí)仍未出現(xiàn)毒副作用［4］。近年來(lái)，對(duì)Sch B藥理活性的研究顯示，Sch B可通過(guò)多種途徑抑制腫瘤內(nèi)新生血管的形成。

1 Sch B通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子直接抑制腫瘤內(nèi)血管的生成

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種糖基化分泌性多肽因子，是調(diào)節(jié)腫瘤血管生長(zhǎng)最重要的因子之一［5］。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)自分泌途徑分泌 VEGF。這種自分泌依賴于

腫瘤外周微環(huán)境的變化，也受到許多旁分泌作用的刺激，其中缺氧是導(dǎo)致VEGF表達(dá)升高的一個(gè)重要原因，并且缺氧可使VEGF活性增強(qiáng)［6］。在缺氧情況下，VEGF可與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管的形成。新生的腫瘤血管在一定程度上緩解了腫瘤內(nèi)的缺氧環(huán)境，為腫瘤組織提供新陳代謝所需的氧氣，并給予腫瘤充足的血液供應(yīng)，這些都促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。同時(shí)，由于新生血管的基底膜尚不完整，為腫瘤細(xì)胞的侵襲、播散和轉(zhuǎn)移提供了可乘之機(jī)。血管內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌作用對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)也有促進(jìn)作用，此途徑一旦被阻滯，腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力就會(huì)受到抑制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡［7］。

對(duì)腦膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究顯示，腦膠質(zhì)瘤的惡性程度與VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)。腦膠質(zhì)瘤的惡性程度越高，患者體內(nèi)測(cè)得的 VEGF含量就越多［8］。而對(duì)Sch B的相關(guān)研究證明，Sch B可抑制缺氧誘導(dǎo)的VEGF的表達(dá)，并具有時(shí)間及劑量依賴效應(yīng)［9］，這說(shuō)明Sch B可直接抑制腫瘤血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。該機(jī)制具有靶向性，即Sch B可以直接抑制腫瘤對(duì)血管生長(zhǎng)因子的誘導(dǎo)合成和釋放過(guò)程，強(qiáng)烈抑制腫瘤內(nèi)新生血管形成。

2 Sch B通過(guò)減少缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)間接抑制腫瘤內(nèi)血管的生成

缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-l)是由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞單位組成的異源二聚體，普遍存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，只有在缺氧條件下才可以穩(wěn)定表達(dá)。然而腫瘤細(xì)胞的失控生長(zhǎng)容易造成腫瘤內(nèi)缺氧環(huán)境，從而誘導(dǎo)HIF-1的形成。HIF-lα是HIF-1的功能亞基，直接決定HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性，在促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成方面發(fā)揮重要作用［10］。研究顯示，VEGF的編碼基因是 HIF-1調(diào)節(jié)的靶基因之一［11］，VEGF基因的啟動(dòng)子有與 HIF-lα 結(jié)合的位點(diǎn)，其表達(dá)受HIF-lα轉(zhuǎn)錄調(diào)控，HIF-lα的激活將增加VEGF的基因表達(dá)。有研究表明，Sch B可抑制腫瘤細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)［9］，進(jìn)而減弱VEGF基因的表達(dá)，使生成的VEGF減少，起到間接抑制腫瘤內(nèi)血管生成的作用。

3 Sch B通過(guò)干擾上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程影響腫瘤內(nèi)新生血管的形成

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指具有極性的上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程。通過(guò)EMT，上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性及與基底膜的連接等上皮表型，獲得了較高的遷移與侵襲能力等間質(zhì)表型，在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程具有重要作用。資料顯示，腫瘤細(xì)胞通過(guò)EMT可產(chǎn)生相關(guān)的肌上皮細(xì)胞［12］，肌上皮細(xì)胞可為腫瘤組織提供堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Base Fibroblast Growth Factor，bFGF)［13］。bFGF 在促進(jìn)血管化方面與VEGF具有協(xié)同作用，二者可產(chǎn)生互補(bǔ)效應(yīng)，強(qiáng)烈刺激血管的生成［14］。

VEGF可與特異性的酪氨酸激酶受體(VEGFR)結(jié)合，間接通過(guò)相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路(例如:FAK/Src途徑、PI3K/AKT、GSK-3β/Wnt和 NF-κB 以及 MAPK等途徑)誘導(dǎo) ETM［15］。同時(shí)，HIF-1α也是誘導(dǎo)癌細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)化的重要生物因子［16］。以上諸多條件都為腫瘤所具備，如此相互促進(jìn)，形成一個(gè)惡性循環(huán)過(guò)程，最終導(dǎo)致患者體內(nèi)VEGF含量異常增多，加速腫瘤內(nèi)血管的生成。免疫熒光實(shí)驗(yàn)及Western blot實(shí)驗(yàn)證明，Sch B可抑制乳腺癌4T1細(xì)胞的ETM過(guò)程［17］。由此可見(jiàn)，Sch B可逆轉(zhuǎn)上述惡性循環(huán)過(guò)程，遏制腫瘤內(nèi)血管的生成，發(fā)揮一定的抗腫瘤作用。

4 展望

綜上所述，新生血管的形成在腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用，Sch B可通過(guò)多種途徑抑制腫瘤內(nèi)血管的生成，這為研制新型抗腫瘤藥物開(kāi)辟了一條新的途徑。因此，Sch B在抗腫瘤治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景和價(jià)值，同時(shí)，也為開(kāi)發(fā)中藥五味子資源提供了理論依據(jù)。

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