鹿茸多肽對(duì)骨關(guān)節(jié)疾病及生殖系統(tǒng)作用的研究進(jìn)展

孫欽亮綜述，范紅艷，王艷春，任 曠*審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.藥學(xué)院，.藥理教研室，吉林 吉林303)

鹿茸為鹿科動(dòng)物梅花鹿(Cervus nippon Temminck)或馬鹿(Cervus elaphus linnaeus)的雄鹿未骨化密生茸毛的幼角，具有壯腎陽(yáng)、益精血、強(qiáng)筋骨、調(diào)沖任、托瘡毒的功能，主要用于腎陽(yáng)不足、精血虧虛、陽(yáng)痿滑精、宮冷不孕、贏瘦、神疲、畏寒、眩暈、耳鳴、耳聾、腰脊冷痛、筋骨萎軟、崩漏帶下、陰疽不斂的治療［1］。鹿茸中的化學(xué)成分比較復(fù)雜，無(wú)機(jī)成分主要有鉀、鈣、鈉、鎂、磷、錳、鋅、銅、鐵、鈷、硒等26 種無(wú)機(jī)元素［2］，有機(jī)成分含有19種以上氨基酸(包括人體不能合成的必需氨基酸)、10種磷脂成分、9種脂肪酸(生物活性最強(qiáng)的油酸、亞油酸、亞麻酸含量較高)、糖脂、糖，固醇類、激素樣物質(zhì)、前列腺素、腦素、核糖核酸、去氧核糖核酸、三磷酸腺苷、硫酸軟骨素、多胺、肽類、脂蛋白、維生素、酶類等［3］。其中鹿茸中氨基酸多肽類物質(zhì)占鹿茸總質(zhì)量的48.57%，必需氨基酸含量平均值也達(dá)14.98%之多［4］。王豐［5］等采用凝膠過(guò)濾層析、離子交換層析以及高效液相方法，從馬鹿鹿茸中分離出一種主要含有纈氨酸、丙氨酸、賴氨酸和甘氨酸，可以促進(jìn)表皮細(xì)胞和BRL肝細(xì)胞株增值的多肽類物質(zhì)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究表明，鹿茸多肽對(duì)生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨細(xì)胞和骨性疾病有作用，還能夠提高皮膚愈合速度，增加組織細(xì)胞間連接，加速上皮化生［6］，可以通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和增強(qiáng)免疫力的影響來(lái)加速實(shí)驗(yàn)性肝切除小鼠的肝再生［7］，并具有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗衰老、抗疲勞的作用［8］。對(duì)近十年有關(guān)鹿茸多肽對(duì)骨關(guān)節(jié)疾病及生殖系統(tǒng)疾病藥理作用的近30篇論文加以整理，綜述其相關(guān)作用。

1 對(duì)骨關(guān)節(jié)疾病的作用

1.1 骨折修復(fù)及成骨細(xì)胞分裂

鹿茸多肽可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的粘附、增殖，并促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成熟，對(duì)受損成骨細(xì)胞具有保護(hù)和修復(fù)作用，鹿茸多肽制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)性骨折有明顯的促創(chuàng)傷愈合作用［9］。鹿茸多肽可以明顯縮短大鼠骨折愈合時(shí)間，愈合率明顯增加，可以增加大鼠骨折部位負(fù)重水平，能增加骨痂內(nèi)羥脯氨酸和鈣的含量，表明鹿茸多肽通過(guò)加速骨膠原的積累和鈣鹽的沉積促進(jìn)骨折愈合，同時(shí)鹿茸多肽對(duì)體外培養(yǎng)的雞胚頭蓋骨成骨樣細(xì)胞的增殖也有明顯的促進(jìn)作用，并在10～50 mg/L濃度范圍內(nèi)對(duì)成骨細(xì)胞的有絲分裂具有量效關(guān)系［10］。鹿茸多肽可以通過(guò)刺激軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖加速骨折愈合，濃度為20 mg/kg的鹿茸多肽對(duì)骨折的愈合率更高［11］。

1.2 關(guān)節(jié)軟骨

關(guān)節(jié)軟骨缺損是臨床上常見(jiàn)的損傷，它可導(dǎo)致關(guān)節(jié)面不平整，從而繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎。鹿茸內(nèi)含有豐富的生長(zhǎng)因子及其他營(yíng)養(yǎng)成分，可以為軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)提供充足的營(yíng)養(yǎng)條件。鹿茸多肽通過(guò)酪氨酸激酶信號(hào)通路能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，而且以50 μg/mL濃度為最佳，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞周期中S期細(xì)胞比例及細(xì)胞周期蛋白A表達(dá)增加［12］。鹿茸多肽對(duì)體外培養(yǎng)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的氧化損傷有逆轉(zhuǎn)作用，在6.25～25.0 μg/mL 濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴性［13］。細(xì)胞老化、凋亡是軟骨細(xì)胞生命周期中的必然過(guò)程，抑制細(xì)胞老化和凋亡可以有效防止軟骨退變，減緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，鹿茸多肽對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞老化相關(guān)因子及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的表達(dá)具有抑制作用，最佳有效劑量為 10 μg/mL［14］。有研究顯示鹿茸多肽還可以通過(guò)減少Caspase-3mRNA表達(dá)，促進(jìn)DNA及膠原蛋白表達(dá)，并抑制其蛋白酶活性，來(lái)阻止或逆轉(zhuǎn)軟骨細(xì)胞凋亡［15-16］。給予膝關(guān)節(jié)炎新西蘭兔關(guān)節(jié)內(nèi)注射鹿茸多肽29 d發(fā)現(xiàn)，鹿茸多肽可抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡及白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，從而延緩關(guān)節(jié)軟骨的退化［17］。鹿茸多肽可以明顯降低早期凋亡軟骨細(xì)胞的比例［18］，阻止軟骨基質(zhì)中糖胺多糖(GAG)和Ⅱ型膠原表達(dá)減少，延緩膝骨性關(guān)節(jié)炎過(guò)程中關(guān)節(jié)軟骨的退變［19］。

1.3 骨質(zhì)疏松

趙長(zhǎng)偉［20］等對(duì)30例骨質(zhì)疏松病人臨床試驗(yàn)研究表明，以100 μg/mL的鹿茸多肽生理鹽水稀釋液對(duì)患者進(jìn)行肌肉注射，每次10 mL，1次/d，連續(xù)60 d，其治療效果優(yōu)于骨肽注射液的治療作用。對(duì)維A酸誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松以20、40、60 mg/(kg·d)濃度的鹿茸多肽治療30 d，可以糾正維A酸所致骨重建的負(fù)平衡狀態(tài)，使骨量增加，骨組織顯微結(jié)構(gòu)趨于正常，對(duì)大鼠骨質(zhì)疏松有防治作用［21］。

2 對(duì)生殖系統(tǒng)的作用

鹿茸多肽對(duì)性器官的發(fā)育、性激素的分泌及性功能的改善也有較好的療效。楊若明［22］等分別對(duì)大鼠飼以糜鹿茸提取液和雌二醇標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行試驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)組分別灌胃以15 mg/L及7.5 mg/L提取液，陽(yáng)性組灌胃以100 mg/L雌二醇標(biāo)準(zhǔn)液，連續(xù)5 d，分別取子宮、卵巢稱重，糜鹿茸提取液大劑量組卵巢和子宮重量比率比對(duì)照組分別增加了75%和45%;糜鹿茸提取液小劑量組比對(duì)照組分別增加了64%和33%;雌二醇組分別增加了85%和52%。結(jié)果表明麋鹿茸提取液可明顯增進(jìn)幼鼠生殖系統(tǒng)(子宮、卵巢)的重量，促進(jìn)其組織發(fā)育具有雌激素樣的作用。傅雷［23］等觀察鹿茸對(duì)雌性去勢(shì)小鼠子宮生長(zhǎng)的影響，實(shí)驗(yàn)組灌胃以2 mg、6 mg、18 mg劑量的鹿茸凍干粉，連續(xù)灌胃14 d，取子宮稱重，子宮/體重比值增加、子宮外徑增加，18 mg組與去卵巢小鼠組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明鹿茸多肽有促進(jìn)雌性去卵巢小鼠子宮生長(zhǎng)的作用。何剛［24］等實(shí)驗(yàn)表明，鹿茸多肽是鹿茸影響性功能的有效成分之一，鹿茸多肽能使雄鼠血漿中黃體生成素和睪丸酮含量增加，且在25～100 mg/kg的劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系;離體實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)鹿茸多肽能直接作用于腺垂體細(xì)胞，引起腺垂體細(xì)胞培養(yǎng)液中的黃體生成素含量增多，在20～80 μg/mL的濃度范圍內(nèi)存在明顯量效關(guān)系。

綜上所述，鹿茸多肽具有以下作用:通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖而加快骨折愈合，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞老化和凋亡而防止軟骨退變，進(jìn)而減緩骨關(guān)節(jié)炎，對(duì)大鼠骨質(zhì)疏松有防治作用，其中可見(jiàn)鹿茸多肽對(duì)于骨質(zhì)疏松的研究已用于臨床試驗(yàn)。而有關(guān)生殖系統(tǒng)的臨床應(yīng)用很少，鹿茸多肽對(duì)生殖系統(tǒng)疾病的防治研究有待進(jìn)一步深入，其臨床應(yīng)用具有廣闊前景。

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