現(xiàn)代中藥制劑研究進(jìn)展

牛婷婷綜述，張秀榮審校 (1.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 132013;2.延邊大學(xué)，吉林 延吉133000)

中藥制劑成分復(fù)雜，且多數(shù)成分不清楚、作用機(jī)制不明確，由于用藥習(xí)慣和采用傳統(tǒng)制劑工藝，致使制劑外觀“粗、大、黑”，起效緩慢，質(zhì)量難以控制等。這不僅使現(xiàn)代人抵制中藥的意識(shí)增強(qiáng)，還直接導(dǎo)致中藥在國(guó)際上的競(jìng)爭(zhēng)力缺失。中藥治病“多用復(fù)方”，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明其具有“多種成分”及“多個(gè)靶點(diǎn)”特征。采用高新科學(xué)制藥技術(shù)，研究中藥效標(biāo)成分和作用機(jī)理并按國(guó)際藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，在尊重中醫(yī)用藥理論的基礎(chǔ)上，以提高中藥制劑臨床療效、降低毒副作用、擴(kuò)大給藥途徑和用藥人群為目的進(jìn)行劑型改革與制劑研究，是增強(qiáng)中藥國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力、實(shí)現(xiàn)中藥制劑現(xiàn)代化的關(guān)鍵。中藥制劑研究是國(guó)內(nèi)許多學(xué)者仍在積極探索的問題，如何解決中藥復(fù)方多種成分的作用及分析、建立優(yōu)化組方的研究方法、將中藥理論與現(xiàn)代配伍組方相銜接，是今后需要面臨的重大研究課題。中藥有效成分、單方、復(fù)方在體內(nèi)過程的動(dòng)態(tài)變化，會(huì)直接影響中藥復(fù)方配伍的作用機(jī)制?？偨Y(jié)出一種既能與世界醫(yī)藥接軌又不失中醫(yī)藥學(xué)本色的理論，這是中醫(yī)藥學(xué)能否走向世界的瓶頸問題?，F(xiàn)代中藥研究領(lǐng)域已取得了不少令人矚目的成果，這一領(lǐng)域?qū)W者推崇的主要新觀念有分子中藥學(xué)、分子生藥學(xué)、中藥化學(xué)組學(xué)等。許多制藥高新技術(shù)在中藥制劑制備過程中得以應(yīng)用，提高了中藥制劑質(zhì)量及生物利用度。

1 中藥組方新理論——分子中藥學(xué)

分子中藥學(xué)是研究中藥中的各個(gè)分子成分的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，其目的是闡明組成中藥的各分子對(duì)生物體的反應(yīng)性。分子中藥的本質(zhì)是中成藥，但其處方組成不是中藥原生藥或飲片，而是已經(jīng)通過經(jīng)方證評(píng)價(jià)證實(shí)具有明確作用的有效部位的復(fù)方。中藥和中藥復(fù)方是由諸多具有特定骨架結(jié)構(gòu)和藥理活性的分子組成，確定單味中藥或復(fù)方中藥制劑中的有效成分或部位，并將他們稱為“中藥分子”［1］。采用現(xiàn)代中藥研究技術(shù)，將提取分離獲得的各個(gè)有效成分或部位，根據(jù)對(duì)中藥“證”作用的主與次，以治療主癥的中藥分子為“君藥”、協(xié)同或增強(qiáng)君藥療效者為“臣藥”、治療次癥者“佐藥”，減毒或調(diào)和諸藥者為“使藥”等的中藥分子配伍思想即為“方證組方”概念，按照“方證組方”并研制成功的中藥新藥稱有機(jī)硅工業(yè)化現(xiàn)狀為“分子中藥”。把研究和分析中藥或復(fù)方中的分子組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥理活性及其機(jī)制和配伍規(guī)律的科學(xué)稱之為“分子中藥學(xué)”。該理論將極其復(fù)雜的中藥成分，按化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性分解為若干群體，分別研究這些群體的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)，并將其分為單味中藥表征性成分和非表征性成分，使其系統(tǒng)化，以單味中藥的主要組合分子群，組成新型中藥。

“中藥分子”是20世紀(jì)90年代由劉德麟［2］提出，主張中醫(yī)理論必須現(xiàn)代化，并認(rèn)為中藥主要的整體效應(yīng)可以歸結(jié)為中藥分子對(duì)機(jī)體生物分子的作用，這不僅可以把握中藥治療的整體效應(yīng)規(guī)律，還有利于明確中藥的療效、用藥部分、用量、炮制和制劑、副作用、禁忌證、毒副作用，確定中藥合用時(shí)的功能與主治，判斷中藥配伍的歧義和發(fā)掘中藥的新途徑，力薦用中藥分子方劑取代中藥傳統(tǒng)方劑，在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下將中藥的有效分子進(jìn)行單方和復(fù)方用藥，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)、制藥工藝提純不同有效成分，精制成便于服用、有利吸收的新制劑。分子中藥學(xué)研究最大限度的利用現(xiàn)代相關(guān)科學(xué)技術(shù)，如納米技術(shù)、超臨界流體(SCF)萃取技術(shù)、吸附技術(shù)、膜分離和濃縮技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)及發(fā)酵工程等，提取、分離和純化中藥中具有特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子;并通過層析、電泳、薄層色譜、高效液相色譜、紅外和紫外、質(zhì)譜、核磁等技術(shù)，確定中藥分子的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì);進(jìn)行藥理活性分析，確定其藥理作用，毒副作用等;按照藥劑學(xué)的研究方法，開發(fā)并研制分子組方、兩個(gè)或更多分子的復(fù)方制劑;在應(yīng)用生物等效性，動(dòng)物模型和安全性評(píng)價(jià)及可控性人體療效評(píng)價(jià)試驗(yàn)等方法，客觀地判斷中藥中的分子藥理、毒副作用和臨床療效［3］?？傊?，借鑒和運(yùn)用現(xiàn)代科技手段與方法，首先對(duì)每種中藥以傳統(tǒng)的功能主治為線索，分析其有效活性成分即有效分子，研究定性、定量方法。對(duì)復(fù)方制劑，根據(jù)藥味組成，區(qū)分不同藥物，分別采取提純方法，盡量保留其有效活性成分，盡量去除非有效成分即雜質(zhì)，這不僅減少有效成分的損失，也減少用藥量［1］。

2 中藥制劑制備新技術(shù)

2.1 提取技術(shù)

隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的進(jìn)一步加快，傳統(tǒng)技術(shù)已跟不上中藥創(chuàng)新研究的要求，必須利用新技術(shù)和新方法進(jìn)行創(chuàng)新性研究。高新科技不斷發(fā)展，帶動(dòng)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，中藥新的提取方法更是層出不窮。如SCF萃取技術(shù)、酶提取技術(shù)、半仿生提取技術(shù)、微波輔助提取技術(shù)等。SCF萃取技術(shù)工藝流程簡(jiǎn)單、提取溫度低、萃取劑無毒無害、環(huán)保又高效，作為溶劑的SCF與被萃取物料接觸，使物料中的某些組分(稱萃取物)被SCF溶解并攜帶，從而與物料中其他組分(萃余物)分離，之后通過降低壓力或調(diào)節(jié)溫度，降低SCF的密度，從而降低其溶解能力，使SCF解析出其所攜帶的萃取物，達(dá)到萃取分離的目的［4］，CO2因其具有較適宜的臨界條件和溶解度參數(shù)而常被作為萃取劑［5-6］。李鵬等［7］用 SCF萃取技術(shù)提取丁香中揮發(fā)油，提油率及丁香酚總量均比水蒸氣蒸餾法、超聲波提取法、正己烷提取法、乙醇提取法高，而且揮發(fā)油中丁香酚的含量較高、色澤較淺。陳學(xué)偉等［8］用酶提取法提取黃芪多糖，與傳統(tǒng)水煮醇沉相比，黃芪多糖的提取率有了較大提高，將纖維素酶用于某些中草藥的提取有著良好的應(yīng)用前景。馬濤等［9］利用微波萃取輔助-半仿生法，兩次提取的pH分別為4.5和9，微波功率600 W，提取時(shí)間7.0 min，萃取溫度60℃，在此條件下遼五味子多糖的提取率為14.697%，高于傳統(tǒng)的水提醇沉法。

2.2 純化技術(shù)

分子蒸餾技術(shù)，用于熱敏性天然產(chǎn)物的分離，它是一種在高真空度(殘氣分子的壓力＜0.1 Pa)下進(jìn)行分離操作的連續(xù)蒸餾過程。由于蒸餾過程中冷卻系統(tǒng)的不斷抽氣，使整個(gè)系統(tǒng)處于高真空度，從而使待分離混合物的沸點(diǎn)遠(yuǎn)低于常壓，由于其操作溫度遠(yuǎn)低于物質(zhì)常壓的沸點(diǎn)溫度，同時(shí)物料被加熱的時(shí)間非常短，避免破壞，用于濃縮或純化高分子量、高沸點(diǎn)和高粘度的物質(zhì)及熱穩(wěn)定性差的有機(jī)化合物［10］。崔剛［11］運(yùn)用分子蒸餾法分離提取大蒜精油，當(dāng)控制系統(tǒng)的壓力為105 Pa、進(jìn)料速度為1.2 g/min、進(jìn)料溫度為40～55℃、蒸餾溫度為45.1℃時(shí)，具有最好的二次分子蒸餾效果，大蒜精油平均總提取率為0.476%，純度達(dá) 99.85%。由文獻(xiàn)［12-13］可知，在 220℃、1.5 mL/min條件下，進(jìn)行葡萄籽油脫酸，過氧化值可從5.16 meq/kg降至0.5 meq/kg，游離脂肪酸含量降低于0.1%，維生素E保持率高達(dá)94.5%;采用三級(jí)分子蒸餾分離大豆脫臭餾出物中的維生素E，可得到純度為65%的維生素 E，回收率接近90%。李衛(wèi)民［14］等用超臨界CO2萃取技術(shù)對(duì)大黃總蒽醌提取，參照大黃的超臨界流體提取的穩(wěn)定工藝參數(shù)，以總蒽醌含量和提取率為參考指標(biāo)，比較超聲、超臨界和超聲強(qiáng)化SCF提取效果。結(jié)果超聲強(qiáng)化超臨界明顯優(yōu)于超聲、超臨界的提取效果。超聲強(qiáng)化SCF提取技術(shù)成功整合了兩者在提取方面的優(yōu)勢(shì)，避免了兩者的劣勢(shì)，減少夾帶劑的用量，降低回收工作量及成本，避免萃取物中的有效成分長(zhǎng)時(shí)間加熱而被破壞，同時(shí)縮短提取時(shí)間，提高工作效率。

分子印跡技術(shù)是近年來發(fā)展起來的一門新技術(shù)，應(yīng)用領(lǐng)域很廣，可應(yīng)用于環(huán)境、食品及藥物等領(lǐng)域。其基本原理是:模板(即印跡分子)與功能單體通過共價(jià)或非共價(jià)作用在溶劑中形成復(fù)合物，通過引發(fā)劑引發(fā)，將帶有特殊官能團(tuán)的功能單體與交聯(lián)劑進(jìn)行光或熱聚合，得到高度交聯(lián)的聚合物，然后通過物理或化學(xué)(如洗脫、水解等)方法除去模板，聚合物主體上就形成了與模板空間相匹配的具有多重作用位點(diǎn)的孔穴，這種孔穴對(duì)模板及與模板結(jié)構(gòu)相似的分子具有特異性結(jié)合能力［15］。Theodoridisg 等［16］使用莨菪堿為替代模板合成了針對(duì)東莨菪堿的分子印跡聚合物進(jìn)行固相萃取。李禮等［17］分別以中藥黃櫨的主要成分非瑟酮為印跡分子、丙烯酰胺為功能單體、乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑，通過封管聚合法合成了分子印跡聚合物，將其裝于自制的固相萃取柱中，通過優(yōu)化清洗及洗脫條件，使非瑟酮與它的結(jié)構(gòu)相似物槲皮素在柱上得到了很好的分離。

科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，中藥化學(xué)成分提取分離的方法在不斷地改進(jìn)，更多科技含量高的方法被廣泛應(yīng)用，相信這些新技術(shù)的推廣應(yīng)用，將會(huì)使生產(chǎn)成本降低、產(chǎn)品質(zhì)量提高，從而推動(dòng)中藥的現(xiàn)代化進(jìn)程，為中藥走向國(guó)際市場(chǎng)奠定基礎(chǔ)。

2.3 制劑新技術(shù)

納米技術(shù)應(yīng)用最為廣泛，納米中藥制劑包括脂質(zhì)體、納米包合物、微囊、乳劑、固體分散體、磁性納米載體等，納米技術(shù)也為中藥新藥的研制與開發(fā)提供了全新的思路和途徑。徐輝碧等［18］利用材料學(xué)、工程學(xué)以及生命科學(xué)的學(xué)科優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行納米中藥的研究，據(jù)此提出了“納米中藥”的科學(xué)概念，并申請(qǐng)了納米中藥技術(shù)的第1個(gè)專利。將納米技術(shù)與中藥相結(jié)合，可以克服傳統(tǒng)中藥在生產(chǎn)和研究中存在的許多缺陷及無法解決的問題，并使得中藥具備了增強(qiáng)中藥的療效或使其產(chǎn)生新的藥效、提高藥物的穩(wěn)定性、改變傳統(tǒng)劑型、豐富給藥途徑以及使藥物具有緩控釋及靶向的特點(diǎn)等。其中，緩控釋給藥系統(tǒng)具有可提高藥物的溶出度和穩(wěn)定性、增加藥物的靶向性、降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性、減少用藥劑量、提高藥物制劑的生物利用度等特點(diǎn)，近年來已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)之一。

孫永慧等［19］將大蒜油制成β-環(huán)糊精包合物凝膠骨架緩釋片，制得的緩釋片在體外可緩慢釋放達(dá)8 h，提高了制劑的生物利用度，降低了藥物的不良反應(yīng)以及對(duì)胃腸道黏膜的刺激性。蘇玉永等［20］將水飛薊素制成固體分散體，并以羥丙甲基纖維素為骨架材料制成緩釋膠囊，制得的固體分散緩釋膠囊具有良好的增溶效果與緩釋效果。容建華等［21］將殼聚糖CS、海藻酸鈉ALG、磁性納米顆粒Fe3O4和帶負(fù)電荷的雙親性磷脂在單分散膠體表面進(jìn)行組裝，制備了一種具有熱磁雙重響應(yīng)性的新型載藥微囊。由納米級(jí)Fe3O4制備成的磁性微粒，其生物相容性好、無毒副作用、磁響應(yīng)性強(qiáng)，可在外磁場(chǎng)作用下實(shí)現(xiàn)靶向給藥，而在無外加磁場(chǎng)時(shí)磁性可很快消失，最終排出體外，是理想的醫(yī)用磁性微粒［22］。高雷［23］等將槲皮素置于微囊中，所制的微囊大大增加其主藥的溶出度，提高藥效。

3 中藥制劑的質(zhì)量控制

中藥為多成分體系，其藥效是眾多活性化學(xué)成分協(xié)同及綜合作用的結(jié)果，甚至“非活性成分”也起到協(xié)同作用，中藥化學(xué)成分的多樣性和復(fù)雜性是發(fā)揮其療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時(shí)也是質(zhì)量評(píng)價(jià)的重點(diǎn)與難點(diǎn)。在現(xiàn)階段建立能全面反映所含化學(xué)成分的指紋圖譜，將更有效的體現(xiàn)中藥成分的復(fù)雜性，從而更好的評(píng)價(jià)中藥的內(nèi)在質(zhì)量［24］。中藥指紋圖譜是指某種(或某產(chǎn)地)中藥材或中成藥經(jīng)適當(dāng)?shù)奶幚砗?，采用一定的分析手段，得到的能夠?biāo)志該中藥材或中成藥特征的色譜或光譜。指紋圖譜的作用主要是反映復(fù)雜成分的中藥及其制劑內(nèi)在質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性，它是目前國(guó)內(nèi)外廣泛接受的一種中藥質(zhì)量控制模式和技術(shù)，同時(shí)也是中藥理論研究與新藥開發(fā)的研究模式和體系。中藥指紋圖譜在中藥制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)中得到廣泛的應(yīng)用。對(duì)多成分體系的傳統(tǒng)中藥，制定有效成分的含量測(cè)定是至關(guān)重要的，尤其是對(duì)有效成分溶出的全過程含量檢測(cè)。李海燕［25］等以六味地黃片，液相-質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)體外釋放度。鄭曉珂等［26］采用反相高效液相色譜法，運(yùn)用相似度評(píng)價(jià)法和主成分分析法對(duì)各樣品指紋圖譜進(jìn)行化學(xué)模式識(shí)別研究后，發(fā)現(xiàn)連翹成分隨采收月份不同而各異，不同生長(zhǎng)期采集的連翹中成分積累具有一定規(guī)律，該方法對(duì)連翹質(zhì)量控制以及規(guī)范化種植提供了理論基礎(chǔ)。陸臻等［27］選用明膠醇沉法對(duì)丹參注射液的制備工藝進(jìn)行改進(jìn)，采用高效液相色譜法對(duì)多批樣品進(jìn)行考察，建立指紋圖譜，結(jié)果表明明膠醇沉法的制備工藝穩(wěn)定可控。周欣等［28］采用水蒸氣蒸餾法提取莪術(shù)揮發(fā)油，用GC-MS聯(lián)用技術(shù)對(duì)其進(jìn)行指紋圖譜測(cè)定，通過HPMSD化學(xué)工作站檢索Nist98標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)譜圖庫(kù)和WILEY質(zhì)譜圖庫(kù)，并結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)譜圖解析鑒定了20個(gè)共有峰。崔佰吉等［29］采用高效液相色譜法，以燈盞乙素為基準(zhǔn)物質(zhì)，建立延燈滴丸的指紋圖譜，為延燈滴丸的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供理論依據(jù)，為其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供可靠方法。劉小平等［30］通過對(duì)8份樣品的Fourier圖譜分析鑒定，獲得六味地黃丸的標(biāo)準(zhǔn)X-射線衍射Fourier指紋圖譜及特征標(biāo)記峰值，建立六味地黃丸的新鑒定方法。

中藥指紋圖譜不僅可應(yīng)用于中藥材的真?zhèn)舞b別及質(zhì)量評(píng)價(jià)、中藥制劑生產(chǎn)工藝全過程的質(zhì)量控制和最終產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)，還可用于藥效物質(zhì)成分鑒定和中藥藥效活性測(cè)定。GC-MS技術(shù)的聯(lián)用［31-32］、毛細(xì)管電泳技術(shù)(HPCE)［33-34］、分子生物學(xué)技術(shù)［35］等指紋圖譜技術(shù)獲得發(fā)展，多維多息特征譜理論的提出與實(shí)踐［36-37］，中藥指紋圖譜的數(shù)據(jù)挖掘與分析技術(shù)的改進(jìn)［38-39］，中藥1H NMR 指紋圖譜研究［40］，將獲得更多有意義的指紋圖譜及與圖譜相關(guān)信息，對(duì)中藥現(xiàn)代化的研究發(fā)揮更大的作用。作為一種新的分析方法，在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和控制方面得到了大量的應(yīng)用，是保證中成藥功效、實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化關(guān)鍵之一，是現(xiàn)代中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的核心技術(shù)和基石。

中藥制劑研究是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，其配伍組方已從傳統(tǒng)模式發(fā)展到現(xiàn)代模式，即從飲片模式上升到層分、組分層次，通過合理的設(shè)計(jì)研究，使中藥配伍實(shí)現(xiàn)定量分析，從成分清楚的組分中優(yōu)化配伍組合，中藥復(fù)方研究實(shí)現(xiàn)了歷史性的突破。如何解決中藥復(fù)方多種成分、乃至多種復(fù)雜成分之間的分離、分析，建立優(yōu)化組方的研究方法，將中藥理論與現(xiàn)代配伍組方相銜接，是中醫(yī)藥領(lǐng)域今后所面臨的重大課題。中藥復(fù)方制劑研究必須突出原有框架，繼承和發(fā)揚(yáng)原有中藥的本質(zhì)特征，力求滿足社會(huì)醫(yī)療保健的需求，從現(xiàn)代研究的積累中進(jìn)行理論總結(jié)與升華，產(chǎn)生新理論，實(shí)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)理論的超越。建立現(xiàn)代中藥理論體系，認(rèn)識(shí)和探索不斷深入。分子中藥學(xué)是基于國(guó)內(nèi)外中藥發(fā)展現(xiàn)狀，運(yùn)用分子中藥理論進(jìn)行的實(shí)踐研究，這種創(chuàng)新研究是基于實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累。不論那個(gè)理論的提出，都是源于研究者在實(shí)踐中的不斷探索，是有依據(jù)和有意義的。新理論的提出不僅帶動(dòng)中醫(yī)藥學(xué)技術(shù)水平的提高，擴(kuò)展中醫(yī)藥的生存空間，也必然帶動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，推動(dòng)人類戰(zhàn)勝并征服頑疾。

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