基于介入治療的兩種新輔助化療方案在局部晚期宮頸癌療效的比較

蘭為順，胡道予，楊文忠，樸明哲

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，也是導(dǎo)致婦女死亡的主要原因之一，其早期治療以手術(shù)為主，中晚期治療則以放療為主。盡管手術(shù)技巧不斷提高，放療技術(shù)不斷改進(jìn)，但治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率，50%在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，75%～80%在2年內(nèi)復(fù)發(fā)［1］，這與手術(shù)和放療均為局部治療手段難以消滅潛在的亞臨床病灶和微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)。隨著化療藥物的研究進(jìn)展，化療已逐步成為宮頸癌綜合治療中的一個(gè)重要組成部分，特別是術(shù)前新輔助介入化療，其在宮頸癌治療中逐漸受到重視。術(shù)前新輔助化療可使巨塊型腫瘤縮小，降低腫瘤的臨床分期，使原來(lái)不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，可提高生存率，改善預(yù)后［2-4］。本研究旨在比較基于介入治療的兩種新輔助化療方法對(duì)局部晚期宮頸癌的近期及病理療效。我院自2009年8月-2011 年10月完成32例宮頸癌子宮動(dòng)脈介入化療栓塞治療，取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

1.一般資料

對(duì)我院2009年8月-2011年10月經(jīng)病理證實(shí)的32例宮頸癌患者分別行子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，年齡29～61歲，平均49歲。其中鱗癌29例，腺癌3例，按照FIGO 臨床分期Ⅰb2期2例、Ⅱb期28例、Ⅲb期2例。按照不同的化療方案分成兩組，A 組18例，僅行雙側(cè)子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，術(shù)中用化療藥為順鉑（80mg／m2）、絲裂霉素（10 mg／m2）和5-氟尿 嘧啶（750mg／m2）。B 組14 例，在行雙側(cè)子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的前一天，用艾素（100mg／m2）行全身靜脈化療。而在介入治療術(shù)中僅用順鉑（80mg／m2）一種化療藥。A 組年齡29～61歲，平均49歲。其中鱗癌16例，腺癌2例，按照FIGO 臨床分期Ⅰb 2 期12 例、Ⅱb 期165例、Ⅲb期1例。B組年齡31～59歲，平均47歲。其中鱗癌13例，腺癌1例，按照FIGO 臨床分期Ⅰb 2期1例、Ⅱb期12例、Ⅲb期1例。主要臨床癥狀有不規(guī)則陰道出血29例（接觸性出血9例），下腹痛、腹脹7例，陰道分泌物增多13例，陰道分泌物異味2例，體檢發(fā)現(xiàn)（無(wú)明顯癥狀）1 例。術(shù)前常規(guī)檢查均未發(fā)現(xiàn)心、肝、腎功能障礙及凝血障礙。兩組患者年齡、病理類(lèi)型、臨床分期、臨床癥狀等一般資料比較，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.治療方法

雙側(cè)子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)：常規(guī)雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒鋪巾，采用Seldinger技術(shù)行右側(cè)股動(dòng)脈穿刺成功后，置入5F 動(dòng)脈導(dǎo)管鞘，利用5FRobert子宮動(dòng)脈導(dǎo)管行雙側(cè)子宮動(dòng)脈超選擇性插管，通常先置導(dǎo)管于左側(cè)子宮動(dòng)脈，將化療藥物用生理鹽水稀釋并分成6等份（A組方案為水 溶性順鉑80 mg／m2、絲裂霉素10mg／m2、5-氟尿苷750mg／m2；B組方案為水溶性順鉑80mg／m2）。左側(cè)子宮動(dòng)脈插管成功并造影證實(shí)后，經(jīng)導(dǎo)管向左側(cè)子宮動(dòng)脈內(nèi)灌注一等份化療藥，然后用一等份的化療藥混入直徑為700～1000μm 的明膠海綿顆粒栓塞左側(cè)子宮動(dòng)脈末梢。再用直徑為2～3mm的新鮮明膠海綿顆粒栓塞左側(cè)子宮動(dòng)脈主干，栓塞滿(mǎn)意后將導(dǎo)管頭退至左側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈前干內(nèi)（避開(kāi)臀上動(dòng)脈），注入一等份化療藥。再次行左側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈造影，根據(jù)造影所見(jiàn)進(jìn)一步超選擇性插管于左側(cè)陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈、膀胱動(dòng)脈等髂內(nèi)動(dòng)脈前干的分支，并用直徑為2～3mm 的新鮮明膠海綿顆粒栓塞這些分支。左側(cè)治療完畢將導(dǎo)管退至右側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)，同法行右側(cè)子宮動(dòng)脈及髂內(nèi)動(dòng)脈前干的化療栓塞術(shù)。術(shù)畢拔管，右側(cè)股動(dòng)脈穿刺點(diǎn)用動(dòng)脈止血器加壓包扎8h。

3.療效評(píng)估

介入治療近期療效評(píng)價(jià)：兩組患者介入治療后14～16d通過(guò)陰道B超、常規(guī)婦科及陰道鏡檢查觀察腫瘤大小、形態(tài)、邊緣及宮頸質(zhì)地等情況。以腫瘤縮小、消退作為重要療效指標(biāo)，參考WHO 實(shí)體瘤近期療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）指肉眼觀腫瘤完全消失；部分緩解（PR）指腫瘤縮小≥50%；病情穩(wěn)定（SD）指腫瘤縮?。?0%；病情進(jìn)展（PD）指腫瘤無(wú)縮小或有 新病灶出現(xiàn)。CR 和PR為有效，SD和PD為無(wú)效。分別就兩組患者對(duì)新輔助化療的有效率、可手術(shù)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對(duì)于可手術(shù)者，則分別對(duì)兩組患者術(shù)中腫瘤病灶特征、出血量、手術(shù)時(shí)間以及術(shù)后病理檢查結(jié)果包括盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)、淋巴血管區(qū)域浸潤(rùn)、陰道切緣受累等情況進(jìn)行觀察。對(duì)于術(shù)后病理檢查提示存在上述高危因素者，術(shù)后常規(guī)進(jìn)行盆腔放療。

4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和處理

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包分析，相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.血管造影表現(xiàn)

DSA 血管造影表現(xiàn)（圖1）主要為：①實(shí)質(zhì)期明顯腫瘤染色，病變區(qū)域明確斑片或團(tuán)塊狀染色；②參與腫瘤供血?jiǎng)用}紆曲、增粗，遠(yuǎn)端血管扭曲；③部分可發(fā)現(xiàn)新生腫瘤血管，多呈纖細(xì)密集狀分布；④部分可見(jiàn)腫瘤局部血管受壓、移位或截?cái)?；⑤靜脈早顯；⑥介入治療后出現(xiàn)對(duì)比劑滯留或子宮動(dòng)脈閉塞性不顯影。

2.介入術(shù)后臨床癥狀變化

兩組中29例患者臨床有陰道不規(guī)則流血癥狀，化療栓塞后27例完全緩解，止血率達(dá)93.1%；28例術(shù)后出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間為2～3d；11例第2～4 天出現(xiàn)暫時(shí)性腸麻痹，9 例患者介入后2～5天存在下腹部墜脹，14例術(shù)后第1～4天出現(xiàn)發(fā)熱，以上癥狀經(jīng)積極對(duì)癥處理后均緩解。所有32例患者均未出現(xiàn)肝腎功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)損害等。

3.兩組患者化療效果的比較

A 組患者經(jīng)新輔助化療后腫瘤獲得CR 2例，PR 15例，總有效率為94% （17／18）；B組CR 2例，PR 11例，總有效率為93% （13／14）。兩組有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。A 組新輔助化療后手術(shù)率為83% （15／18），B組化療后手術(shù)率為85% （12／14），化療有效率、宮旁緩解率及手術(shù)率在兩組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4.兩組患者術(shù)中及術(shù)后病理情況的比較

所有患者術(shù)中觀察腫瘤病灶不同程度縮小，可見(jiàn)顯著凝固性壞死（圖1h），易于切除、剝離，盆腔淋巴結(jié)部分壞死、邊界清楚，子宮動(dòng)脈質(zhì)硬，斷端出血少，宮旁組織質(zhì)地變軟。A 組患者的平均手術(shù)時(shí)間為（187±28）min，術(shù)中平均出血量（756±87）ml；B組平均手術(shù)時(shí)間為（192±36）min，術(shù)中平均出血量（735±98）ml。在手術(shù)時(shí)間和出血量上，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Ⅱb 期患者經(jīng)新輔助化療后手術(shù)，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率A 組為6.7%（1／15），B組為8.3% （1／12），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病理檢查發(fā)現(xiàn)宮旁仍有腫瘤浸潤(rùn)者A 組為26.7% （4／15），B 組為8.3% （1／12），B 組宮旁浸潤(rùn)發(fā)生率低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.03）。

圖1 女，47歲，宮頸鱗癌Ⅱb期。a）栓塞前右側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈造影；b）左側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈造影動(dòng)脈分支增多，右側(cè)為明顯，雙側(cè)子宮動(dòng)脈增粗紆曲（箭）；c）右側(cè)子宮動(dòng)脈造影；d）左側(cè)子宮動(dòng)脈造影動(dòng)脈增粗紆曲，以右側(cè)為明顯，子宮右下方腫瘤染色，并可見(jiàn)纖細(xì)、雜亂無(wú)章的腫瘤血管（箭）；e）栓塞后右側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈造影；f）栓塞后左側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈造影示動(dòng)脈閉塞未顯影，腫瘤染色及腫瘤血管消失；g）宮頸鱗癌細(xì)胞核大、深染，癌細(xì)胞呈巢狀排列；h）介入治療后腫瘤組織呈凝固性壞死。

討 論

1.宮頸癌介入化療的理論基礎(chǔ)

手術(shù)和放療是宮頸癌的主要治療手段，Ⅱa期之前的早期宮頸癌患者以手術(shù)治療為主，Ⅱb期以上的中晚期患者多用放射治療，部分Ⅱb患者放療后再手術(shù)。對(duì)于宮頸癌Ⅱb期及以上分期患者，雖然手術(shù)及放療技術(shù)有了很大改善，但5年生存率約在50%。近年來(lái)隨著宮頸癌發(fā)病率上升，患者出現(xiàn)年輕化，放療后卵巢功能破壞，陰道狹窄影響生活質(zhì)量。為降低手術(shù)難度和范圍，提高癌癥患者術(shù)后生活質(zhì)量，近年來(lái)術(shù)前或者放療前新輔助化療成為大家研究的熱點(diǎn)。研究表明［5-7］對(duì)巨塊性及局部晚期的宮頸癌患者，在手術(shù)或放療治療前實(shí)行新輔助化療可以使瘤塊縮小，減少手術(shù)病理高危因素，提高可手術(shù)切除率，減少手術(shù)并發(fā)癥，增加放療敏感性，從而改善生存情況。

女性生殖器主要由雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈供血，腫瘤原發(fā)灶和大部分轉(zhuǎn)移灶也集中在盆腔和盆腹膜后，這為盆腔介入治療提供了理想的血管解剖學(xué)基礎(chǔ)。從臨床化療效果上看，研究者認(rèn)為絕大多數(shù)患者是可以從新輔助化療中受益的。新輔助化療可以縮小瘤體，有利于腫瘤完全切除；降低手術(shù)分期，使部分不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)；降低癌細(xì)胞活力，消滅微轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)中播散和術(shù)后轉(zhuǎn)移；消除亞臨床病灶，減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì)；術(shù)前化療可客觀評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)，為術(shù)后化療提供良好的依據(jù)。

2.艾素全身化療聯(lián)合動(dòng)脈介入化療栓塞的理論依據(jù)及益處

艾素是紫杉類(lèi)化合物抗腫瘤藥，它的作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。它在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)。具有高蛋白結(jié)合率和低腎排泄率，因?yàn)樗c鉑類(lèi)化合物協(xié)同使用可增加療效，并且紫杉醇類(lèi)化合物可以增加放療的敏感性，因此，本研究使用艾素全身靜脈化療聯(lián)合順鉑動(dòng)脈介入化療栓塞來(lái)對(duì)宮頸癌進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，并與單純介入化療組進(jìn)行對(duì)比以期提高療效。本研究顯示兩種化療方案在瘤塊的縮小，化療后可手術(shù)率，手術(shù)時(shí)間，術(shù)中出血量以及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Ⅱb期患者經(jīng)新輔助化療后手術(shù)，病理檢查發(fā)現(xiàn)宮旁仍有腫瘤浸潤(rùn)者艾素聯(lián)合介入組（B 組）顯著低于單純介入組（A組），說(shuō)明艾素與鉑類(lèi)化合物聯(lián)合使用可以提高化療的療效，降低宮頸癌的宮旁侵潤(rùn)率。因此有望提高遠(yuǎn)期療效。且艾素可以增強(qiáng)腫瘤對(duì)放療的敏感性，因此，用艾素全身化療后對(duì)晚期宮頸癌術(shù)后的放療有增敏作用，遠(yuǎn)期療效（3年、5年生存率）有望提高。這點(diǎn)還需要后期的進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.新輔助化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

宮頸癌術(shù)前新輔助化療的作用主要是降低腫瘤的臨床分期，使原來(lái)不能手術(shù)的腫瘤患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。本研究?jī)山M局部晚期宮頸癌患者術(shù)前行新輔助化療，A 組新輔助化療后手術(shù)率為83%，B 組新輔助化療后手術(shù)率為85%，均取得了較高的可手術(shù)率，為大部分原來(lái)不能手術(shù)的患者獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)。術(shù)前化療緩解惡性腫瘤的作用是短暫的，選擇行動(dòng)脈介入化療的方式為局部給藥，作用維持時(shí)間短，不能完全殺滅癌細(xì)胞。研究指出無(wú)論靜脈全身化療，還是動(dòng)脈介入化療，效果都是短暫的，應(yīng)爭(zhēng)取在最有利時(shí)機(jī)切除大部分殘留的癌細(xì)胞，降低局部復(fù)發(fā)率。本院對(duì)宮頸癌患者新輔助化療后2～3周進(jìn)行復(fù)查，一旦宮旁增厚情況明顯改善、臨床分期降低則應(yīng)盡快實(shí)施手術(shù)。王紹光等［8］在介入治療對(duì)宮頸癌組織Caspase-3的影響的研究結(jié)果顯示介入治療前宮頸癌組織的Caspase-3的表達(dá)低于介入治療后，介入治療后第7天低于介入治療后第14天，介入后第21天低于介入后第14天，但高于介入后第7天。說(shuō)明介入化療栓塞后第14～21天為手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，本院所有病例都是在介入治療后第2～3周復(fù)查，手術(shù)率達(dá)到了較高水平，兩組分別為83%和85%。且術(shù)后病理證實(shí)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和宮旁侵潤(rùn)率較低也正說(shuō)明了這一點(diǎn)。

4.本研究的不足之處

本研究?jī)H對(duì)兩種新輔助化療方案對(duì)宮頸癌的近期療效進(jìn)行了回顧性總結(jié)，非前瞻性，未能對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，且病例數(shù)較少。如何更準(zhǔn)確把握新輔助化療的適應(yīng)證，如何能預(yù)測(cè)療效，選擇最適合的藥物及劑量，如何防止延誤最佳手術(shù)時(shí)機(jī)或放療，有待于多中心、大樣本的深入研究。

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