環(huán)磷酸腺苷在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展*

胡晨旭，張晶蓉，黃麗華，盧寶田，劉紅彥，柳亞靜，高永清，周甄鴻

(1.中恩(天津)醫(yī)藥科技有限公司，天津　300308；　2.天津中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津　300120)

環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是肌體內(nèi)的重要物質(zhì)，被稱為細(xì)胞第二信使[1]，其能調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種物質(zhì)代謝和生理機(jī)能，其中包括細(xì)胞生長和分裂等重要的生命現(xiàn)象。近10余年來，許多學(xué)者致力于cAMP與細(xì)胞分裂和分化關(guān)系的研究，并觀察到癌細(xì)胞內(nèi)多存在著cAMP含量的異常或環(huán)磷酸腺苷合成酶(環(huán)化酶)以及分解酶(磷酸二酯酶)活性的改變。cAMP及其某些類似物和某些影響癌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量的物質(zhì)具有不同程度的抗癌作用，而且某些抗癌藥的活性又與癌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量的變化有一定平行關(guān)系。上述現(xiàn)象均提示細(xì)胞內(nèi)cAMP的異常似與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有某些聯(lián)系。

關(guān)于cAMP對(duì)細(xì)胞增殖有抑制作用的報(bào)道，首見于1968年[2]，同時(shí)有人直接測(cè)定了cAMP對(duì)于HeLa細(xì)胞的抑制作用[3]。1969年首次用cAMP注射到小鼠的NKL淋巴瘤內(nèi)，發(fā)現(xiàn)cAMP能使腫瘤的生長速度減緩50%，而且這種生長速率的減緩與cAMP劑量的遞增有關(guān)[4]。近期的分子生物學(xué)研究，對(duì)cAMP受體后的信號(hào)傳導(dǎo)途徑有了認(rèn)識(shí)，為腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究提供了重要的依據(jù)。

1　cAMP含量與腫瘤關(guān)系

許多實(shí)驗(yàn)研究表明，正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞中cAMP的含量是不同的。在腫瘤細(xì)胞增殖時(shí)，cAMP的含量呈下降趨勢(shì)，因此惡性腫瘤細(xì)胞中cAMP的水平明顯低于正常細(xì)胞中的水平，說明腫瘤細(xì)胞的生長與細(xì)胞內(nèi)cAMP 量的減低有一定的關(guān)系。而當(dāng)采用化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞的生長或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡時(shí)，cAMP含量會(huì)升高[5]。

邢承忠等[6]用順鉑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，動(dòng)態(tài)觀察其細(xì)胞凋亡過程時(shí)，發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞凋亡的發(fā)生，cAMP 的含量會(huì)逐漸上升。有研究顯示，cAMP及其類似物對(duì)惡性腫瘤有誘導(dǎo)分化作用，因此常通過添加外源cAMP或其類似物，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平來抑制腫瘤細(xì)胞生長和促進(jìn)分化[7]。此外，也有報(bào)道許多中藥材可以通過增加細(xì)胞內(nèi)外的cAMP的含量來抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)其凋亡。項(xiàng)樹林等[8]用大蒜油與紅毛五多糖合劑(GO+ AGPS) 作用于U-14和S-180荷瘤小鼠，結(jié)果表明，采用( 500 mg GO+ 500 mg AGPS)/kg作用7 d后，低cAMP水平的荷瘤小鼠其血漿中cAMP水平回升顯著，且對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用顯著。由此可以看出血漿中cAMP含量的提高與腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用有一定關(guān)系。因此cAMP對(duì)腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用在腫瘤的治療和預(yù)防中有著重要的作用。

2　cAMP對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制

2.1調(diào)控基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長腫瘤的增變基因表型學(xué)說主要是指由于調(diào)控DNA穩(wěn)定/修復(fù)基因的突變而引起監(jiān)督DNA損傷的抑癌基因的失活/突變，而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)多藥耐藥性增加和抗凋亡等腫瘤惡性的表型[9]。即當(dāng)基因表達(dá)發(fā)生異常、癌基因被活化與抑癌基因失活或丟失時(shí)，細(xì)胞增殖的速度與死亡的速度不平衡，造成細(xì)胞增殖的數(shù)量大于死亡的數(shù)量，細(xì)胞總數(shù)由于過度累積，形成腫瘤[10]。作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使物質(zhì)，cAMP可以通過基因表達(dá)調(diào)控，下調(diào)過度表達(dá)的癌基因，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，這將在腫瘤的治療和預(yù)防中具有重要的意義。同時(shí)，有研究表明cAMP的類似物8-Br-cAMP也可抑制癌細(xì)胞周期進(jìn)展和增殖，提高藥物敏感性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化及凋亡，呈現(xiàn)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的互補(bǔ)效應(yīng)，提示其下調(diào)癌細(xì)胞的增變基因表型[9]。

王錦華等[11]研究發(fā)現(xiàn)，cAMP 類似物可以下調(diào)與乳腺癌細(xì)胞生長相關(guān)的cyclinD1 基因的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。郭慧麗等[12]認(rèn)為調(diào)控物8-Br-cAMP與其受體復(fù)合物均可作為DNA結(jié)合蛋白，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)，抑制HXO-Rb細(xì)胞的增殖，成為治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的新方法。此外靳風(fēng)爍[13]發(fā)現(xiàn)采用8-Br-cAMP 誘導(dǎo)T 24細(xì)胞28 d 后，與膀胱腫瘤發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的 ras、myc 基因異常表達(dá)會(huì)受到抑制、瘤細(xì)胞惡性表型下降，從而裸鼠致瘤率降低，且這種作用和cAMP 的濃度及作用時(shí)間成正比。

2.2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化誘導(dǎo)分化治療是應(yīng)用誘導(dǎo)分化劑使惡性腫瘤向正常方向分化，甚至完全轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞，即再分化或惡性表型逆轉(zhuǎn)。自從1960年P(guān)ierce最早發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸畸胎瘤細(xì)胞可自發(fā)地分化成良性或正常細(xì)胞，科學(xué)工作者就開始在腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化上做了大量的研究工作，并有很多成功報(bào)道，誘導(dǎo)分化因此成為腫瘤治療和研究的新途徑[14，15]。許多體外實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤細(xì)胞在一定條件和誘導(dǎo)分化劑的作用下可以向正常細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，即某些形態(tài)、行為，以及生化方面發(fā)生分化型變化，使其趨于成熟分化，而一般不引起腫瘤細(xì)胞的殺傷，克服了傳統(tǒng)療法損傷正常細(xì)胞的弊端。

研究表明，cAMP作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使，對(duì)細(xì)胞生長、增殖和分化誘導(dǎo)起調(diào)節(jié)作用。cAMP通過激活其受體蛋白，即I型或II型cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)而起作用，這兩種蛋白激酶的不同表達(dá)與細(xì)胞生長、分化及腫瘤轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。Ⅰ型PKA表達(dá)的升高可促進(jìn)細(xì)胞增生和腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，而Ⅱ型PKA表達(dá)的升高則抑制細(xì)胞增生和促進(jìn)細(xì)胞分化[16]。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，Ⅱ型PKA受體則處于失激活狀態(tài)。而具有作用位點(diǎn)選擇性的cAMP類似物能夠識(shí)別兩種受體蛋白上的cAMP結(jié)合位點(diǎn)，例如有作用位點(diǎn)選擇性的cAMP類似物(8-Cl-cAMP)可選擇性激活Ⅱ型PKA，提高Ⅱ型PKA表達(dá)，從而抑制多數(shù)癌、肉瘤及白血病細(xì)胞的生長，促進(jìn)分化和逆轉(zhuǎn)惡性表型。研究顯示，cAMP和cAMP依賴型蛋白激酶在前列腺癌等癌癥治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[17]。

cAMP在細(xì)胞內(nèi)濃度被嚴(yán)格控制并迅速對(duì)細(xì)胞外信號(hào)起反應(yīng)，其作用機(jī)制可能通過引起細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)的紊亂來誘導(dǎo)細(xì)胞的分化[18]。在cAMP類似物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞過程中，觀察了其對(duì)細(xì)胞周期的影響后發(fā)現(xiàn)，其對(duì)細(xì)胞各期內(nèi)的分布無顯著的影響，即cAMP類似物對(duì)腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)作用并非是作用于某一細(xì)胞周期的結(jié)果，可能是通過減緩細(xì)胞周期的進(jìn)程來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化，并且在誘導(dǎo)過程中并非所有的細(xì)胞都能分化成熟[15]。然而，cAMP一般會(huì)阻止星形膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞到G1期[19]。cAMP依賴細(xì)胞循環(huán)周期降低細(xì)胞周期A和D1的表達(dá)，提高細(xì)胞周期依賴蛋白激酶抑制因子p21Cip1和p27Kip 的表達(dá)。

2.3阻斷cAMP-PKA信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 研究發(fā)現(xiàn)cAMP可啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，應(yīng)用cAMP類似物或用誘導(dǎo)物提高胞內(nèi)cAMP濃度，都可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用可能是由PKA介導(dǎo)的，并且需要Ca2+的存在[15]。近些年研究發(fā)現(xiàn)，以cAMP為第二信使傳導(dǎo)通路的PKA在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要的作用[20]。有研究提出，可通過阻斷cAMP-PKA信號(hào)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[21]。腫瘤的發(fā)生不僅是原癌基因活化、抑制基因失活所導(dǎo)致，還包括在細(xì)胞周期的調(diào)控中，Rb、P53、P16、CKI 等一系列周期蛋白因子的活性喪失，導(dǎo)致腫瘤抑制信號(hào)通路無法對(duì)細(xì)胞周期中的調(diào)節(jié)蛋白家族Cyclin-CDRs進(jìn)行調(diào)控。而CAMP-PKA 作為這些因子的上游調(diào)控，這些因子的表達(dá)均須通過cAMP-PKA 通路。cAMP信號(hào)通路也可通過中斷G2進(jìn)展來調(diào)節(jié)組蛋白H3磷酸化并進(jìn)入有絲分裂，腫瘤細(xì)胞在進(jìn)入有絲分裂之前缺乏活化的G1期的檢查點(diǎn)而嚴(yán)重依賴于G2檢查點(diǎn)來修復(fù)DNA損傷，因此可以確定哪些藥物阻斷G2檢查點(diǎn)激活以幫助選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。 研究表明，PKA的抑制劑可能成為這一類抗腫瘤新藥[22]。

此外，cAMP也可通過磷酸化反應(yīng)抑制Ser/Thr蛋白激酶Ras-1的活化作用，來干擾Ras途徑啟動(dòng)的細(xì)胞增殖作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

通過研究，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程異常可導(dǎo)致細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生，因此控制受體水平后信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)腫瘤的作用，對(duì)于腫瘤早期診斷和治療具有重要的臨床意義[23]。

3　cAMP對(duì)腫瘤作用的臨床研究

根據(jù)前述已經(jīng)知道，cAMP的異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系。cAMP能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)其分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。近些年，許多臨床研究致力于通過添加外源cAMP及其類似物或誘導(dǎo)物，以提高細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度水平，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡，達(dá)到治療腫瘤疾病的目的?，F(xiàn)將近幾年國內(nèi)外對(duì)外源cAMP及其類似物或誘導(dǎo)物對(duì)腫瘤治療的臨床應(yīng)用研究歸納如下。

3.1cAMP及其類似物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用 Akira Takahashi 等[24]采用cAMP處理NIH3T3細(xì)胞和卵巢癌癥細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) cAMP可以通過激活PR-B，誘導(dǎo)卵巢癌癥細(xì)胞的衰老和抑制腫瘤的發(fā)生。NF-κB在細(xì)胞免疫方面具有重要的功能，尤其是對(duì)于癌癥病人。研究顯示cAMP可以與抗癌藥物共同作用，提高抗癌效果。Majid Safa 等[25]發(fā)現(xiàn)cAMP濃度的提高可以抑制阿霉素誘導(dǎo)的DNA損傷細(xì)胞p53的積聚，并延長阿霉素處理NALM-6細(xì)胞后依賴于蛋白酶體IκB的磷酸化作用和NF-κB的激活作用。M Ionta等[26]用RA和cAMP分別處理肝癌細(xì)胞后，癌細(xì)胞增殖和端粒活性會(huì)受到抑制，細(xì)胞形態(tài)和基因表達(dá)圖譜都顯示了差異性的表型，同時(shí)可以誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化。RA和cAMP的聯(lián)合應(yīng)用于癌細(xì)胞時(shí)，顯示了更好的效果，對(duì)癌細(xì)胞增殖的抑制作用和誘導(dǎo)分化作用更強(qiáng)。而在肺癌細(xì)胞中，cAMP信號(hào)系統(tǒng)通過降低EPAC介導(dǎo)XRCC1的泛素-蛋白酶依賴作用，來降低XRCC1蛋白的表達(dá)，抑制γ射線誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)作用[27]。王安訓(xùn)等[28]發(fā)現(xiàn)8-Br-cAMP作為蛋白激酶A(PKA)RⅡ亞基位點(diǎn)的選擇性結(jié)合的cAMP類似物和HSV-TK/GCV均可抑制腫瘤的生長，且具有協(xié)同抑制舌鱗癌移植瘤的生長作用。且8-Br-cAMP可以上調(diào)舌癌細(xì)胞Cx43基因的表達(dá)，誘導(dǎo)舌癌細(xì)胞分化。雷冬梅等[29]通過體外培養(yǎng)人惡性膠質(zhì)瘤TJ899細(xì)胞，研究8-Br-cAMP對(duì)TJ899細(xì)胞EGFR基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)8-Br-cAMP可使人惡性膠質(zhì)瘤TJ899細(xì)胞EGFR基因的表達(dá)降低。Hong Mei Wang等[30]發(fā)現(xiàn)，8-Br-cAMP可以通過上調(diào)wt p53和iNOS基因，下調(diào)c-myc基因而誘導(dǎo)人類食管腫瘤細(xì)胞Eca-109分化和凋亡。此外，Eca-109細(xì)胞的凋亡也可以通過上調(diào)FasL、p38激酶和半胱天冬酶3，下調(diào)bcl-2和Fas基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。張普夏等[31]認(rèn)為，8-Cl-cAMP可能通過選擇性地與Ⅱ型蛋白激酶結(jié)合并提高人肺巨細(xì)胞癌PGCC細(xì)胞內(nèi)Ⅱ型蛋白激酶的表達(dá)，從而有效地抑制PGCC細(xì)胞的增殖，成為腫瘤治療新的生物學(xué)工具。Se Nyun Kim等[32]研究發(fā)現(xiàn)8-Cl-cAMP對(duì)不同癌癥細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡敏感性不同，以SHSY5Y成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞和HL60白血病細(xì)胞最為敏感。用8-Cl-cAMP處理腫瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞凋亡需要8-Cl-cAMP與cAMP受體結(jié)合，起初細(xì)胞在S和G2/M期會(huì)發(fā)生積聚，然后在S/G2/M階段細(xì)胞聚集后凋亡開始，說明了8-Cl-cAMP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期控制密切相關(guān)。因此，8-Cl-cAMP誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是抗癌中一個(gè)有效機(jī)制。

3.2通過誘導(dǎo)物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用羅海濱等[33]觀察了大蔥油對(duì)胃癌細(xì)胞株體外培養(yǎng)的影響，熒光染色觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，流式細(xì)胞術(shù)和放免法檢測(cè)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+和cAMP濃度。結(jié)果顯示，作用24 h后，隨著大蔥油濃度的增加，各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+含量和cAMP濃度有所提高，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)變化。因此可以看出大蔥油可抑制胃癌細(xì)胞增殖，并通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Ca2+和cAMP水平誘導(dǎo)其凋亡。林成招等[34]研究了大豆異黃酮對(duì)SHZ-88 大鼠乳腺癌細(xì)胞內(nèi)cAMP/PKA 信號(hào)途徑的影響。結(jié)果表明，在處理后5 min，細(xì)胞的cAMP 濃度分別比對(duì)照組升高了9.5%，10 min 時(shí)，比對(duì)照組升高31.0%。AC 活性在處理時(shí)間內(nèi)沒有明顯變化，但在處理后5 min，PDE 活性分別降至對(duì)照組的71.8%。處理后20 min，PKA活性上升到對(duì)照組的125.8%。說明大豆異黃酮能夠提高癌細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，PKA活性升高，激活cAMP/PKA信號(hào)系統(tǒng)。李勇等[10]從第二信使角度探討As2O3誘導(dǎo)胃癌BGC-823細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制。As2O3通過上調(diào)環(huán)磷酸腺苷水平，下調(diào)蛋白激酶C水平誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。Zoltan Rekasi等[35]評(píng)估了GHRH拮抗劑對(duì)MiaPaCa-2人胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖以及cAMP信號(hào)通路的影響。GHRH拮抗劑抑制了MiaPaCa-2細(xì)胞增殖和引起了cAMP含量的顯著升高。Silvio Naviglio等[36]對(duì)cAMP升高藥物通過乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的細(xì)胞凋亡提高瘦素生長抑制作用進(jìn)行了研究，為腺苷酸環(huán)化酶、cAMP、PKA在乳腺癌細(xì)胞中作為抑制系統(tǒng)在數(shù)據(jù)上提供了證據(jù)。且當(dāng)cAMP水平增加時(shí)，瘦素驅(qū)動(dòng)細(xì)胞凋亡，并認(rèn)為cAMP水平和瘦素信號(hào)可能在乳腺癌的治療性干預(yù)中代表一個(gè)簡(jiǎn)單的新穎的方式。

綜上所述，cAMP與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞的生長與細(xì)胞內(nèi)cAMP 含量的減低有一定的關(guān)系，提高cAMP的含量，會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，說明cAMP的含量與腫瘤的治療成正相關(guān)關(guān)系。因此cAMP在臨床上可應(yīng)用于腫瘤的治療和預(yù)防，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究cAMP對(duì)腫瘤的治療作用無論在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)還是臨床應(yīng)用上都會(huì)有非常重要的意義。

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