兒童急性白血病化療常用藥物的心臟毒性研究進(jìn)展*

艾　奇，喬麗津

(天津市兒童醫(yī)院，天津　300074)

急性白血病是兒童常見的惡性腫瘤，目前仍以聯(lián)合化療為主要治療手段。近年來，隨著強(qiáng)而有力的聯(lián)合化療和其他療法的改進(jìn)與應(yīng)用，在誘導(dǎo)緩解率得到明顯的提高的同時，化療藥物的毒副作用也越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注，其中最為大家熟知的是以柔紅霉素為代表的蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性，同時聯(lián)合化療方案中常用的其他化療藥物的心臟毒性也逐漸為人們所重視?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，對小兒急性白血病聯(lián)合化療涉及的一些化療藥物的心臟毒性的臨床特點(diǎn)、作用機(jī)制、危險因素和治療方法等做一綜述。

1　蒽環(huán)類抗生素

蒽環(huán)類抗生素是兒童急性白血病治療中最重要的一類藥物，其在急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病治療中參與組成多種化療方案。常用的此類藥物包括柔紅霉素、米托蒽醌、吡柔比星、去甲氧柔紅霉素和阿霉素等，目前認(rèn)為其抗腫瘤作用的靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞的DNA。

蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性與累積劑量有關(guān)。1979年Von Hoff等[1]在一項大樣本回顧性研究中首先建立了阿霉素累積劑量和阿霉素相關(guān)心衰發(fā)生率之間的關(guān)系曲線。雖然如此，臨床上還是可以見到蒽環(huán)類抗生素累積劑量超過一般認(rèn)為的極大量而沒發(fā)生任何心功能異?；蛘邇H接受小劑量該類藥物卻已出現(xiàn)心肌病的患者。有很多學(xué)者試圖探究發(fā)生早期心肌損傷的危險因素，但目前沒一個能被臨床實(shí)踐證明是有用的。

蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性反應(yīng)臨床可分為急性、亞急性、慢性和遲發(fā)性[2]。急性者較罕見，表現(xiàn)為化療后很快發(fā)生的心電圖異常，如非特異性ST-T改變，QT間期延長或心律失常，也可以發(fā)生左室功能不全甚至心肌病。慢性者于化療后1年內(nèi)發(fā)生心臟毒性反應(yīng)，而遲發(fā)性者于化療后多年才發(fā)生。

以阿霉素為例，已知阿霉素與線粒體內(nèi)膜攜帶負(fù)電荷的心磷脂有較強(qiáng)親和力。心肌線粒體內(nèi)積聚的阿霉素可以引發(fā)一系列氧化還原反應(yīng)。蒽環(huán)類抗生素通過醌基團(tuán)的單電子還原使半醌自由基與氧化合為超氧自由基。半醌可再轉(zhuǎn)化為醌基，再加入反應(yīng)，產(chǎn)生更大量的超氧自由基。同時，半醌觸發(fā)鐵蛋白和順烏頭酶釋放鐵原子，結(jié)合了鐵原子的鐵調(diào)節(jié)蛋白，降低了鐵蛋白mRNA的穩(wěn)定性，從而造成細(xì)胞內(nèi)鐵攝取儲存的失衡。自由鐵水平在胞內(nèi)的顯著提高繼而產(chǎn)生了羥自由基，從而進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激。

另一個阿霉素致心肌毒性的可能機(jī)制是以拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ為靶點(diǎn)的。眾所周知，阿霉素就是通過插入DNA并抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，特別是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用的[3]。這在動物試驗(yàn)中也已得到支持，敲除拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ基因的小鼠成纖維細(xì)胞不會發(fā)生阿霉素誘發(fā)的DNA損傷。

右雷佐生是金屬螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)的衍生物，也是目前認(rèn)為有效的蒽環(huán)類抗生素心肌毒性的保護(hù)劑。美國臨床腫瘤學(xué)會2008年臨床實(shí)踐指南指出，接受超過300 mg/m2劑量的阿霉素的成人患者，應(yīng)常規(guī)使用右雷佐生；但對于兒童病人，常規(guī)使用該藥尚無充足依據(jù)[4]。右雷佐生保護(hù)心肌的機(jī)制主要是通過其水解產(chǎn)物螯合蒽環(huán)類抗生素復(fù)合物中游離或結(jié)合鐵，進(jìn)而防止心肌細(xì)胞內(nèi)具心肌毒性的氧自由基形成。然而沒有證據(jù)表明其他鐵螯合劑有同樣作用。右雷佐生還具有較強(qiáng)的抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，這也被認(rèn)為是其在蒽環(huán)類抗生素應(yīng)用時保護(hù)心肌細(xì)胞的潛在機(jī)制[5]。也有學(xué)者擔(dān)心右雷佐生影響蒽環(huán)類抗生素抗腫瘤的功效，有一些研究就支持該藥可提高第二腫瘤的發(fā)生率。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)也在動物模型和臨床研究中被證明對預(yù)防和治療蒽環(huán)類抗生素相關(guān)心肌病有效[6]。

2　環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺也是兒童急性白血病常用化療藥，屬于細(xì)胞毒類藥物中的烷化劑。急性淋巴細(xì)胞白血病緩解后鞏固治療環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+巰嘌呤(CAM)方案和急性髓細(xì)胞白血病環(huán)磷酰胺+依托泊苷(CE)、柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷(DAE)方案中均有應(yīng)用。

環(huán)磷酰胺的心肌毒性可以導(dǎo)致多種表現(xiàn)及不同嚴(yán)重程度的臨床疾病，包括心律失常、低血壓、心肌及心包疾病。臨床癥狀常于用藥后48 h內(nèi)出現(xiàn)，但也有延至10 d后出現(xiàn)者。出血性心肌炎是一種致命的、快速進(jìn)展的并發(fā)癥，一旦發(fā)生即不可避免地出現(xiàn)心力衰竭、心包填塞、心源性休克，甚至死亡。在接受超過150 mg/kg環(huán)磷酰胺治療的患者中，心衰的發(fā)生率為7%～33%[7]。致死性心肌病的發(fā)生與接受環(huán)磷酰胺治療的劑量和個體差異有關(guān)。雖然很難建立環(huán)磷酰胺接受劑量與其心肌毒性之間的確切關(guān)系，目前多認(rèn)為環(huán)磷酰胺的心肌毒性是劑量依賴性的[8]。

目前，環(huán)磷酰胺心肌毒性的機(jī)制尚未完全明了，多認(rèn)為與其代謝過程導(dǎo)致的氧化應(yīng)激引起血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步發(fā)生蛋白、紅細(xì)胞和毒性代謝產(chǎn)物釋放有關(guān)。這種毒性代謝產(chǎn)物引發(fā)的內(nèi)皮和血管破壞導(dǎo)致水腫、間質(zhì)出血和微血栓形成，臨床上表現(xiàn)為心力衰竭或心律失常。1976年，Appelbaum等[9]通過研究建立了病理生理改變同致死性環(huán)磷酰胺相關(guān)的心肌病之間的相關(guān)性。尸檢可見心臟重量增加、心肌間出血性滲出、毛細(xì)血管纖維性或纖維血小板復(fù)合性血栓形成和間質(zhì)纖維化。雖然這些改變沒有特異性，但是毛細(xì)血管微血栓和纖維蛋白沉積是環(huán)磷酰胺心肌損傷共有的改變。主要的改變包括心肌細(xì)胞水腫、左室壁和室間隔增厚、心肌壞死、纖維性心包炎和心包填塞。很多學(xué)者嘗試找到發(fā)生環(huán)磷酰胺心肌損傷的危險因素，劑量是首先需要考慮的。Goldberg等[10]建立了與體表面積相關(guān)的環(huán)磷酰胺心臟損傷的最低危險劑量，即1.55 g/m2。此外，一些藥物作用靶位或藥物代謝相關(guān)基因的多態(tài)性也是可能的危險因素。藥物治療的相互作用和藥物代謝相關(guān)的肝臟微粒體酶細(xì)胞色素P450活性水平也影響環(huán)磷酰胺的藥效與心臟毒理作用。2000年，Brockstein等[11]的研究認(rèn)為高齡和惡性腫瘤的分類均可能與環(huán)磷酰胺的心臟毒性相關(guān)，同樣劑量下淋巴瘤比胸部腫瘤更易發(fā)生心肌損傷，并推測可能與淋巴瘤病人出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的心肌毒性作用有關(guān)。病人曾患缺血性心肌病，曾經(jīng)接受過蒽環(huán)類抗生素等心肌毒性藥物治療及縱膈或左胸壁進(jìn)行過放療也都是發(fā)生環(huán)磷酰胺相關(guān)心肌損傷的危險因素。腎排泄分?jǐn)?shù)小于50%是否是獨(dú)立的危險因素尚存在爭議。目前最常用的無創(chuàng)性檢查是超聲心動檢查，環(huán)磷酰胺心肌損傷出現(xiàn)心肌舒張功能不全，如E/A比值下降、室間隔增厚、左心室內(nèi)徑增大和功能性冠脈返流。收縮期心室內(nèi)徑改變和射血分?jǐn)?shù)降低提示嚴(yán)重的左室功能不全[12]。心電圖可用于預(yù)測心衰的發(fā)生，QTc延長和提高的QTc離散值(12導(dǎo)心電圖中最大與最小QTc值之差)是環(huán)磷酰胺致心力衰竭的最早表現(xiàn)。其他常見的非特異性心電圖改變包括QRS波電壓、S-T段和T波改變。磁共振也可以用于發(fā)現(xiàn)早期左室重構(gòu)。血清學(xué)心肌損傷標(biāo)志物在預(yù)測環(huán)磷酰胺心肌損傷時也具備一定價值。B型鈉尿肽可能是最被認(rèn)可的，因?yàn)槠渌皆诨熀?4 h內(nèi)上升，在臨床表現(xiàn)為心衰后1周內(nèi)仍持續(xù)高于正常。超敏肌鈣蛋白也常作為心肌損傷標(biāo)志物預(yù)測心衰發(fā)生的風(fēng)險[13]。

一旦確診為心力衰竭或心律失常，治療方法同其他原因所致者無異，利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑在沒有禁忌證時都應(yīng)及早使用。輕癥者也應(yīng)及早停用環(huán)磷酰胺。也有作者使用茶堿、腺苷拮抗劑、抗壞血酸和抗氧化劑治療，但理論和實(shí)踐依據(jù)不足。

3　三氧化二砷

砷劑是一類古老的藥物，三氧化二砷是目前急性早幼粒細(xì)胞白血病治療最有效的藥物之一。心臟是三價砷主要損傷的器官，已有很多關(guān)于三氧化二砷心臟毒性的研究。

目前認(rèn)為其心臟毒性的主要表現(xiàn)為心電圖QT間期延長。Barbey等[14]的一項研究中，170名接受三氧化二砷治療的惡性腫瘤患者，99人發(fā)生了QT間期延長，這種改變與藥物累積劑量有關(guān)，但是可逆的。此外三氧化二砷治療后發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、室速或心源性猝死也曾報道。

最近許多研究集中于氧激活基團(tuán)(ROS)、氮激活基團(tuán)(RNS)和砷介導(dǎo)的氧化作用對細(xì)胞膜脂、胞內(nèi)蛋白和DNA的損傷。ROS和RNS的來源與心肌損傷的機(jī)制尚不完全明了。Yamanaka等[15]提出砷基參與形成的結(jié)構(gòu)可以提高胞內(nèi)ROS的水平，特別提到一個活性基團(tuán)-(CH3)2AsOO通過二甲基砷與氧分子的相互作用破壞DNA，進(jìn)一步殺傷細(xì)胞。另一項研究中，Yamanaka和Okada[16]指出上述活性基團(tuán)通過超氧陰離子發(fā)揮作用。Ahmad等[17]指出二甲基砷基團(tuán)可以通過激活亞鐵血紅蛋白氧化酶使鐵蛋白釋放活性鐵，這些活性鐵可使細(xì)胞產(chǎn)生ROS和超氧陰離子。Lynn等[18]觀察到砷劑作用的CHO-K1細(xì)胞內(nèi)時間依賴性的氮水平的升高。此外，三價砷還能通過與硫醇基反應(yīng)抑制巰基還原酶影響細(xì)胞氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性。

抗氧化酶是三氧化二砷心臟毒性治療的一線藥物，常用的有超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，有證據(jù)表明此二種酶活性的降低可以引起過氧化物活性陰離子的大量產(chǎn)生[19]。硫醇基的抗氧化物是二線藥物，含巰基的谷胱甘肽可以催化二硫鍵的形成與分解反應(yīng)。谷胱甘肽能促進(jìn)砷的排泄，其氧化還原狀態(tài)也同有無心肌毒性相對應(yīng)，發(fā)生砷損傷的心肌細(xì)胞內(nèi)氧化型谷胱甘肽水平明顯增高[20]。

4　全反式維甲酸

全反式維甲酸也是急性早幼粒細(xì)胞白血病常用藥物，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化達(dá)到治療目的。但有5%～27%的患者在首次此藥物的3周內(nèi)會發(fā)生“維甲酸綜合征”，表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸困難、低血壓或胸腔積液，死亡率高達(dá)5%～29%。此綜合征的發(fā)生尚難預(yù)測，同樣也很難談得上預(yù)防和治療，但通過尸檢病理組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該綜合征患者存在微血管損傷。治療方法就是及時應(yīng)用地塞米松，甚至不必停用維甲酸。通過努力，雖然尚不能避免該綜合征的發(fā)生，但現(xiàn)其發(fā)生幾率明顯下降了。出現(xiàn)該綜合征后，如臨床癥狀消失仍可繼續(xù)使用全反式維甲酸，而且無須預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素[21]。

5　依托泊苷

依托泊苷在急性髓細(xì)胞白血病治療中亦有較廣泛應(yīng)用。雖然心肌缺血或心肌梗死的不良反應(yīng)有報道，但最常見的心血管不良反應(yīng)是低血壓[22]。以前曾接受過化療或縱膈放療是依托泊苷化療后發(fā)生心梗的高危因素，而依托泊苷與化療藥物同時應(yīng)用也與心梗發(fā)生有關(guān)。

6　高三尖杉酯堿

高三尖杉酯堿經(jīng)常與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用于急性髓系白血病的化療，其心肌毒性也受到廣泛關(guān)注。高三尖杉酯堿可以引起劑量依賴性的嚴(yán)重的低血壓，認(rèn)為與其阻滯鈣離子通道活性有關(guān)。室性早搏、室性心動過速、房顫都曾見于該藥物化療后。甚至有學(xué)者認(rèn)為其心臟毒性發(fā)生率和嚴(yán)重程度超過柔紅霉素。

7　門冬酰胺酶

門冬酰胺酶與長春新堿、柔紅霉素和糖皮質(zhì)激素組成的化療方案是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解化療的經(jīng)典方案，但已有多例報告該方案應(yīng)用后出現(xiàn)心肌梗死，且有1例停用門冬酰胺酶后心臟癥狀未再進(jìn)展。據(jù)認(rèn)為可能與其對膽固醇、甘油三酯的代謝有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

總之，兒童急性白血病化療使用的多種化療藥物存在心臟毒性。但即使是目前研究較為透徹的蒽環(huán)類抗生素，有效的治療手段仍很有限；尤其對于非急性早幼粒細(xì)胞白血病的急性髓細(xì)胞白血病患兒，蒽環(huán)類抗生素使用劑量超過安全劑量的情況很普遍，常發(fā)生心肌損害。這提示盡量選用毒性較低的蒽環(huán)類抗生素的同時，應(yīng)避免同時應(yīng)用其他心肌毒性較強(qiáng)的化療藥物，并注意保護(hù)心肌細(xì)胞，及時監(jiān)測超聲心動圖、心電圖和心肌損傷標(biāo)志物，做到及早發(fā)現(xiàn)，及時調(diào)整化療方案，防范嚴(yán)重心臟事件的發(fā)生。此外，對于患兒心肌細(xì)胞易損性的指標(biāo)，如與藥物代謝相關(guān)的一些酶的活性等應(yīng)及早進(jìn)行評估，力求個體化用藥，降低化療風(fēng)險。

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