骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤耐藥

杜博

位于人體骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞，具有多向分化的潛能，在人體實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)惡性疾病中，骨髓微環(huán)境及腫瘤細(xì)胞兩者之間存在著密切的關(guān)系，相互影響相互作用[1]。本文對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的特征及其與腫瘤耐藥的相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行研究，現(xiàn)綜述如下。

1 關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

1.1 間充質(zhì)干細(xì)胞的定義 起初，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被稱為成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞;在人體外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定，可以通過對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞形成成纖維細(xì)胞集落形成單位的能力、向中胚層分化的多能性及特征性的陰性及陽性表面標(biāo)記物進(jìn)行確定。在人體內(nèi)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成骨、脂肪、肌細(xì)胞系幾軟骨;在人體的骨髓內(nèi)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠提供一個(gè)微環(huán)境，這個(gè)微環(huán)境可以進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)于造血干細(xì)胞的增殖及靜止能夠起到有效的控制作用。

1.2 間充質(zhì)干細(xì)胞的特征 關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，其細(xì)胞表面標(biāo)志缺少特異性標(biāo)志，無論是在人體內(nèi)，還是在鼠體內(nèi)，其骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的CD45及CD34均顯示為陰性。人體內(nèi)的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞最典型的表面標(biāo)志為H細(xì)胞黏附分子、5'核苷酸酶、內(nèi)皮糖蛋白、胸腺嘧啶表面抗原、血管細(xì)胞黏附分子-1等表現(xiàn)標(biāo)志均顯示為陽性。將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞鈍化分離，其組成基礎(chǔ)就是上述組合。另外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有高度差異性表達(dá)的整聯(lián)蛋白及低親和力神經(jīng)生長因子受體等這些表面標(biāo)志。

在體外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出非常明顯的可塑性，在成熟的成骨細(xì)胞中，這種可塑性能夠保持，因?yàn)?，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在人體外能夠轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞[2]。

2 骨髓微環(huán)境中的間充質(zhì)干細(xì)胞

2.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓結(jié)構(gòu)的重要組成部分 在骨髓內(nèi)，造血干細(xì)胞的形成及生長為:骨髓基質(zhì)細(xì)胞通過產(chǎn)生趨化因子、細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)的，同時(shí)，骨髓基質(zhì)細(xì)胞還能夠通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)對(duì)造血干細(xì)胞的生長進(jìn)行調(diào)節(jié)。骨髓基質(zhì)細(xì)胞包含的細(xì)胞類型較多，如:骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、破骨細(xì)胞、血管周圍網(wǎng)狀細(xì)胞、成骨細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞都會(huì)對(duì)造血干細(xì)胞的定位及維持調(diào)節(jié)產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有突出的臨床應(yīng)用，因此備受關(guān)注。

一般來說，在人體骨髓中，造血干細(xì)胞位于一個(gè)特殊區(qū)域，定義為血管龕及成骨細(xì)胞龕這兩個(gè)微環(huán)境龕。在骨髓中，成骨細(xì)胞龕為長期造血干細(xì)胞提供微環(huán)境，這種長期造血干細(xì)胞屬于慢周期或者靜止細(xì)胞，對(duì)于造血產(chǎn)生有效的促進(jìn)作用;相反，血管龕為周期活躍的短期造血干細(xì)胞提供微環(huán)境，促進(jìn)短期造血干細(xì)胞分化增殖。血管龕及成骨細(xì)胞兩者之間相互協(xié)調(diào)，對(duì)造血干細(xì)胞的自我分化、增殖、更新及在骨髓內(nèi)外的移動(dòng)。一旦造血干細(xì)胞離開成骨龕，向血管龕移動(dòng)，進(jìn)入到人體血管內(nèi)，然后再急性跨內(nèi)皮遷移，進(jìn)行外周循環(huán)，回到人體的血管龕內(nèi)再遷移至成骨細(xì)胞龕內(nèi)，反復(fù)循環(huán)。

一般來說，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是位于血竇表面的，促進(jìn)產(chǎn)生竇壁結(jié)構(gòu)，屬于一種能夠自我更新的祖細(xì)胞，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠生成血管生成素-1，同時(shí)，也能夠生成成骨細(xì)胞，繼而促進(jìn)生成成骨內(nèi)膜龕。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過產(chǎn)生具有不同功能的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及細(xì)胞類型，參與到造血微環(huán)境組成中，所以，在造血支持中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有重要作用[3]。

2.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系 對(duì)于腫瘤細(xì)胞，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞主要具有下述作用:①與腫瘤對(duì)抗，促進(jìn)腫瘤凋亡。②骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過分化毛細(xì)血管外膜細(xì)胞及生成血管生成因子，對(duì)生成周圍血管及形成腫瘤脈管系統(tǒng)起著促進(jìn)作用。③骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠促進(jìn)趨化因子CCL5生成，對(duì)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)型產(chǎn)生促進(jìn)作用，并且轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)隔器官。④骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)樹突狀細(xì)胞、Th1淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞能夠產(chǎn)生抑制作用。上述四個(gè)作用是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腫瘤的作用[3]。

3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞引起腫瘤耐藥的相關(guān)作用機(jī)制

3.1 黏附機(jī)制 歸巢于骨髓時(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及其后代與腫瘤細(xì)胞兩者之間，能夠通過黏附與非黏附依賴性機(jī)制相互之間產(chǎn)生作用;最初是從多發(fā)性骨髓瘤中發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)骨髓作用的功能。在這類型的惡性腫瘤中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及其后代與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞兩者之間的黏附接觸，是通過上述相互作用的顯性機(jī)制。

在人體骨髓內(nèi)，人骨髓瘤細(xì)胞株會(huì)表達(dá)出以下的細(xì)胞黏附分子:極遲反應(yīng)抗原4、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子-1等。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子及生長因子，如IL-6，能夠幫助溶解骨髓瘤中骨。多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞能夠通過FN及VLA-4黏附，或者基質(zhì)細(xì)胞黏附，通過黏附作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞抵抗毒性藥物及存活，產(chǎn)生著有效的促進(jìn)作用。IL-6介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路關(guān)系上述的整個(gè)過程，另外，前列腺素E2(其介導(dǎo)產(chǎn)生通過環(huán)丙烷加氧酶-2)會(huì)增強(qiáng)上述過程。

關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的存活及增殖，存在于患者骨髓微環(huán)境中的FN及IL-6成分，均能夠獨(dú)立對(duì)其產(chǎn)生影響。另外，在基質(zhì)細(xì)胞及腫瘤耐藥中，磷酸肌醇-3-激酶通路也起著至關(guān)重要的作用[4]。

3.2 有關(guān)IL-6的機(jī)制 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度中，如果腫瘤為高缺氧程度的類型，那其轉(zhuǎn)移可能性及對(duì)化療的耐藥性均會(huì)增加，據(jù)報(bào)道，在缺氧條件下，乳腺癌細(xì)胞會(huì)分泌出更多IL-6，對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞起著吸引及激活的作用。IL-6的分泌過程主要是:通過旁分泌的形式，在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞上發(fā)揮作用，然后對(duì)絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激作用，絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路被刺激后，會(huì)使細(xì)胞存活及遷移潛能等有效提高。如果采用中和抗體作用于體內(nèi)，對(duì)IL-6信號(hào)能夠起到抑制作用，從而能夠減少遷移骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。IL-6受體介導(dǎo)的相應(yīng)信號(hào)通路，是保證遷移增加的基礎(chǔ)。

另外，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤及骨髓瘤中，骨髓微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞之間，IL-6起著促癌因素的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用時(shí)的核心。在骨髓中，IL-6對(duì)腫瘤生長起著促進(jìn)作用，同時(shí)也是有效的破骨細(xì)胞活性劑，對(duì)溶骨產(chǎn)生激活作用，激活后的溶骨能夠與骨形態(tài)或者TGF-β等與基質(zhì)結(jié)合的生長一起發(fā)揮作用，對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化及腫瘤生長產(chǎn)生影響。

在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的耐藥中，IL-6有著非常重要的作用，與多種黏附分子的依賴性機(jī)制有著密切關(guān)系[5]。

4 小結(jié)

目前，關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤耐藥之間的相互作用機(jī)制尚不清楚，還需要對(duì)其作進(jìn)一步的理解，使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)治療范圍，使它的生物學(xué)行為能夠得到有效的控制，從而達(dá)到預(yù)期治療目的。

[1]高羽亭，范洪學(xué).骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué):老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2006，27(3):109-112.

[2]楊莉，王冬梅，洪欣，等.成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外擴(kuò)增和定向誘導(dǎo)分化為骨和軟骨細(xì)胞的研究.自然科學(xué)進(jìn)展，2010，11(10):143-148.

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