喹諾酮類藥物作用的生理和遺傳分子機(jī)制分析

張薇薇

現(xiàn)階段，應(yīng)用較為廣泛的一種廣譜抗生素便是氟喹諾酮類藥物，氟喹諾酮類藥物不僅能夠迅速的殺菌，同時(shí)還有一個(gè)規(guī)模較大的衍生物庫(kù)，為藥物的換代更新創(chuàng)造了有利條件。

1 喹諾酮類的藥物的主要靶點(diǎn)

對(duì)喹諾酮類的藥物而言，其主要靶點(diǎn)就在于細(xì)菌的兩種Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶。就原核生物來說，Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶能夠通過引入負(fù)超螺旋來實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié) DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的功能[1]。除古菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ以外，Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶的其他類型都屬于ⅡA型的拓?fù)洚悩?gòu)酶的范疇，具有一級(jí)結(jié)構(gòu)和蛋白結(jié)構(gòu)上的同源性，然而作用卻各異。topoisomeraseⅣ(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ)與DNA gyrase(DNA解旋酶)是細(xì)菌基因組一般編碼的ⅡA型拓?fù)洚悩?gòu)酶的兩種類型。喹諾酮類藥物主要靶向細(xì)菌的兩種Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶，借助于對(duì)酶催化反應(yīng)的干擾來達(dá)到殺菌的目的。

2 各代喹諾酮類藥物和細(xì)胞致死的不同途徑

喹諾酮類藥物有一個(gè)龐大的衍生物庫(kù)[2]，各喹諾酮類藥物在殺菌方面的特點(diǎn)各異，殺傷效果因厭氧條件與氯霉素等條件的不同而不同，且不同的喹諾酮類藥物有不同的殺菌途徑。

3 斷裂復(fù)合體和喹諾酮類藥物的殺菌功能

3.1 DNA的雙鏈鍛煉是由DNA解旋酶或者是由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ造成的，而且共價(jià)結(jié)合是一直到斷裂的 DNA 5'端的，由此產(chǎn)生了酶-DNA復(fù)合物。喹諾酮類的藥物能夠和酶-DNA復(fù)合物快速結(jié)合，在結(jié)合之后，DNA緩慢的斷裂。我們也能夠理解為喹諾酮類藥物把Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶牢牢的套在了DNA上，斷裂復(fù)合體得以形成。

3.2 斷裂復(fù)合體的形成過程會(huì)對(duì)合成 DNA的過程產(chǎn)生抑制。在喹諾酮靶點(diǎn)給DNA解旋酶的情況下，當(dāng)藥物和靶點(diǎn)結(jié)合之后便能迅速的抑制DNA的合成。斷裂復(fù)合體與復(fù)制叉間的沖突是抑制DNA合成的主要原因。然而，喹諾酮類藥物在快速抑制合成DNA的方面存在可逆性。

4 染色體的片段化和細(xì)菌的快速死亡

4.1 在整個(gè)染色體上散布著斷裂復(fù)合體，DNA片段因其在斷裂復(fù)合體里的釋放會(huì)產(chǎn)生出染色體的片段，同時(shí)引發(fā)細(xì)菌的死亡。關(guān)于染色體超螺旋做的研究是這一假設(shè)的起初證據(jù)。所以染色體的片段化和細(xì)胞的死亡存在一種極為直接的關(guān)系。

4.2 染色體片段化是通過“自殺因子”對(duì)斷裂復(fù)合體進(jìn)行攻擊的，斷裂DNA在被釋放之后，引發(fā)了細(xì)菌染色體的片段化，也就隨之消滅了細(xì)菌。就喹諾酮類的藥物來說，其快速殺傷體制主要有兩種:一種在合成時(shí)是不需要蛋白質(zhì)的;另外的一種則是需要蛋白質(zhì)合成的。

5 活性氧簇和喹諾酮致死作用的放大

諾氟沙星所具有的致死功能是極其的復(fù)雜的。部分研究人員在分析活性氧簇的作用時(shí)借助了有著單一的致死途徑的奧索利酸。奧索利酸的致死活性受到了來自硫脲或者是2，2'-聯(lián)吡啶的強(qiáng)烈影響，但是染色體的片段化是無法被其影響的，通過對(duì)染色體的片段化的制約只是能夠完成氯霉素對(duì)喹諾酮類的藥物的殺菌功能的抑制。同時(shí)，喹諾酮類的藥物所擁有的殺菌的過程是包含兩種不同的途徑的，這種由活性氧簇的出現(xiàn)而獲得的殺菌活性和通過解旋酶亞基解離引發(fā)的致死活性之間是互相獨(dú)立的。

6 小結(jié)

根據(jù)對(duì)相關(guān)研究的分析，喹諾酮類藥物其致死功能主要涉及到兩個(gè)階段:第一個(gè)階段是斷裂復(fù)合體的形成階段，它能夠抑制復(fù)制細(xì)菌DNA的工作，會(huì)造成SOS的反應(yīng)，通過某些次級(jí)損傷使細(xì)菌細(xì)胞被殺滅。通過使用去垢劑可以使那些已經(jīng)產(chǎn)生的斷裂復(fù)合體慢慢的恢復(fù)到正常的狀態(tài)。第二個(gè)階段是斷裂的DNA通過某一方式從斷裂復(fù)合體中釋放出來，相當(dāng)一部分的染色體片段是由此產(chǎn)生的，它能夠達(dá)到消滅細(xì)菌的目的。筆者所在的實(shí)驗(yàn)室將對(duì)斷裂復(fù)合體穩(wěn)定的蛋白破壞問題的研究作為工作的重點(diǎn)。這極大的推動(dòng)了關(guān)于斷裂復(fù)合體釋放它所包含的斷裂DNA片段問題的分析研究，為改良氟喹諾酮類藥物的工作創(chuàng)造了條件。

[1]謝建平，何穎.喹諾酮類藥物作用的生理和遺傳的分子機(jī)制.中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2005，1(2):23-24.

[2]孫云輝，王云凱.喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)研究進(jìn)展.四川生理科學(xué)雜志，2003，4(1):8-9.