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    pH染色體陽(yáng)性急性髓性白血病3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2013-02-02 15:36:46魏娜柴俊月許蘭平
    中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥 2013年28期
    關(guān)鍵詞:白血病骨髓染色體

    魏娜 柴俊月 許蘭平

    pH染色體陽(yáng)性急性髓性白血病3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    魏娜 柴俊月 許蘭平

    目的 研究Ph染色體陽(yáng)性急性髓性白血病的臨床及生物學(xué)特點(diǎn)。方法 對(duì)患者進(jìn)行骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查, 并對(duì)其治療效果進(jìn)行觀察、分析。結(jié)果 Ph染色體陽(yáng)性的急性髓性白血病發(fā)病率低, 患者髓系BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)錄本主要是P210、P190。該組患者化療療效差, 完全緩解率低, 預(yù)后差, 生存期短。結(jié)論 Ph染色體陽(yáng)性急性髓性白血病是一組具有獨(dú)特臨床和生物學(xué)特點(diǎn)的疾病, 深入認(rèn)識(shí)該組疾病的特點(diǎn)有助于提高臨床治療療效。

    Ph染色體;急性髓性白血病

    1960年Nowell在費(fèi)城發(fā)現(xiàn)2例慢性粒細(xì)胞白血病患者的細(xì)胞中存在一個(gè)異常小的染色體, 命名為pH染色體。該染色是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)腫瘤特異性的標(biāo)志。95%的慢性髓性白血病 (CML)患者具有Ph染色體, 但在急性髓性白血病中, Ph染色體的陽(yáng)性率卻非常低, 僅在0.9%~3.0%[1]。近年來(lái),北京市第六醫(yī)院共收治Ph染色體陽(yáng)性急性髓性白血病患者3例, 通過(guò)對(duì)他們的臨床特點(diǎn)觀察, 對(duì)這類(lèi)少見(jiàn)的難治性白血病有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

    1 臨床資料

    自2010年1月至2013年1月, 本院共收治134名初治成人急性髓性白血病患者。對(duì)這些患者治療前常規(guī)行骨髓穿刺, 行骨髓形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查, 發(fā)現(xiàn)Ph染色體陽(yáng)性患者3名, 占同期急性髓性白血病患者的2.23%。具體資料如下。

    1.1 病例1 患者, 男性, 46歲, 因“乏力、發(fā)熱伴骨痛”于2012-01-25就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院, 體溫最高39℃, 查體胸骨及雙側(cè)鎖骨外端壓痛陽(yáng)性, 血常規(guī):白細(xì)胞2.65×109/L, 紅細(xì)胞2.74×1012/L, 血紅蛋白82 g/L, 血小板66×109/L。免疫相關(guān)檢查示抗核抗體(+), 滴度1:100, 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(+), 白蛋白32 g/L, 球蛋白31.4 g/L, LDH1 39.3 U/L, 血沉70 mm/第1小時(shí)末, 肺部CT未見(jiàn)異常, 腹部B超示膽囊壁毛糙。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示骨髓增生減低, 未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞及寄生蟲(chóng)。考慮“噬血綜合征?自身免疫病?骨髓壞死?”。給予抗感染、抗病毒及其他對(duì)癥支持治療, 但癥狀無(wú)明顯改善,血常規(guī)仍提示全血細(xì)胞減少。2012-2-1復(fù)查骨穿, 骨髓細(xì)胞形態(tài)示骨髓增生明顯活躍, 可見(jiàn)異常細(xì)胞浸潤(rùn), 嗜酸粒細(xì)胞增多, 巨核細(xì)胞數(shù)稍少。骨髓活檢示骨髓增生明顯活躍, 嗜酸細(xì)胞增多, 可見(jiàn)散在分布之成熟粒系細(xì)胞, 骨小梁旁可見(jiàn)散纖維組織增生。骨髓ECT報(bào)告:全身骨髓代謝活躍, 外周骨髓擴(kuò)張(雙側(cè)股骨及脛骨骨髓)。全身PET-CT示:全身骨髓代謝活躍, 脾大, 提示血液系統(tǒng)疾病。2012-2-6再次行骨穿示骨髓干抽, 骨髓壞死。期間患者全血細(xì)胞逐漸下降,給予輸注懸浮紅細(xì)胞等對(duì)癥支持治療。于2012-2-8開(kāi)始給予地塞米松5 mg qd治療, 全身骨痛逐漸緩解, 體溫高峰有所下降, 波動(dòng)在37.5~38℃之間。2012-2-11將地塞米松加量至10 mg qd, 體溫降至正常, 但血常規(guī)示三系減少無(wú)改善, 仍逐漸下降。2012-2-16再次復(fù)查骨穿, 仍為干抽, 骨髓細(xì)胞形態(tài)示原始細(xì)胞比例不高, 骨髓有核細(xì)胞增生減低, 大量破碎紅細(xì)胞及粉紅色均勻狀物質(zhì)。后將骨髓標(biāo)本送至北京協(xié)和醫(yī)院骨髓室會(huì)診, 骨髓形態(tài)示有核細(xì)胞少, 偶見(jiàn)畸形核, 可見(jiàn)少量球形紅細(xì)胞, 淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞正常, 退化細(xì)胞易見(jiàn),診斷:脾亢, 建議作溶血及免疫學(xué)檢查。骨髓活檢示骨髓增生明顯活躍, 可見(jiàn)異常細(xì)胞浸潤(rùn), 巨核細(xì)胞數(shù)減少, 考慮:MDS?AL?遂將地塞米松逐漸減量, 間斷使用粒細(xì)胞刺激因子、促紅素、白介素-11刺激造血治療。2012-2-27復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞1.0×109/L, 血紅蛋白67 g/L, 血小板28×109/ L。2012-2-29于本院就診, 復(fù)查骨穿, 骨髓增生IV~V級(jí),原粒25%, 活檢提示可見(jiàn)前體細(xì)胞彌漫浸潤(rùn), 考慮“骨髓增生異常綜合征”可能性大, 停粒細(xì)胞刺激因子及白介素-11約10 d后復(fù)查骨穿, 骨髓增生活躍, 原粒50%, WT1=53.5%, BCR-ABL(P210)/ABL=29%。BCR-ABL(P190)/ABL=0.021%,明確診斷為“急性粒細(xì)胞白血病部分分化型”。予CAG方案(阿柔比星20 mg d 1-4, 粒細(xì)胞刺激因子300 μg d 1-14, 阿糖胞苷25 mg q 12 h d 1-14)誘導(dǎo)化療一程達(dá)完全緩解, 因供者原因未能及時(shí)行骨髓移植, 又分別予CAG、DA、DA、中劑量Ara-C+MIT、AA方案鞏固化療5療程?;熎陂g同時(shí)聯(lián)合格列衛(wèi)400 mg qd口服靶向治療。于2013-03行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù), 其女兒為供者, HLA配型3/6相合。移植后現(xiàn)已3月余, 至今無(wú)病生存。

    1.2 病例2 患者, 男性, 59歲, 2011年6月因發(fā)熱就診,體溫最高38.5℃, 血常規(guī)示白細(xì)胞10.21×109/L, 血紅蛋白61 g/L, 紅細(xì)胞壓積18.6%, 血小板82×109/L。外周血涂片示原始細(xì)胞占74%, 進(jìn)一步行骨穿檢查, 骨髓形態(tài)學(xué)提示骨髓增生IV級(jí), 粒系增生明顯活躍, 原始細(xì)胞占87%, 此類(lèi)細(xì)胞胞體偏大, 核規(guī)則、核染色質(zhì)細(xì)、核仁可見(jiàn), 漿蘭量少, 紅系增生明顯受抑, 成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不等, 淋巴細(xì)胞減少,形態(tài)大致正常, 可見(jiàn)小巨核細(xì)胞, 血小板散在可見(jiàn), 可見(jiàn)大血小板。組化:POX -100%。NSE -3, +9, ++34, +++4/50個(gè)。NaF -29, +13, ++8/50個(gè)。免疫分型提示為異常髓系表型, R3占70.33%, 表達(dá)CD 117, CD 34, CD 38, CD 9, CD 123, CD 13, HLA-DR, 部分細(xì)胞表達(dá)CD 7, CD 33, CD 11 b, 而CD 10, CD 19, CD 56, CD 64, CD 15, CD 14, CD 4, CD 2均為陰性, 為髓系幼稚細(xì)胞, 建議結(jié)合臨床除外急性髓性白血病-M2。實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)NPM1-A、NPM1-B、NPM1-D突變結(jié)果及FLT3-ITD均為陰性, AML1-ETO陰性, CBFb-MYH11陰性。BCR-ABL(P210)陰性, BCR-ABL(P190)/ABL=152.4%。WT1=26.5%。染色體:僅有1個(gè)可供分析的中期分裂相, 未見(jiàn)異常。先后行3次化療, 分別為:①2011-07-01開(kāi)始DA方案(Ara-C 200 mg d 1-7, DNR 60 mg d 1-3)。07.25復(fù)查骨穿提示增生活躍, 原粒占70%。②2011-07-27開(kāi)始CAG方案(ACLA 20 mg d 1-4, Ara-C 25 mg q 12 h 皮下 d 1-14, G-CSF 300 μg 皮下d1-14)。08.25復(fù)查骨穿提示骨髓增生尚可, 原始粒細(xì)胞為主占90%。③2011-08-26開(kāi)始AN方案(Ara-C 150 mg d1-7, MIT 8 mg d1-3)。同時(shí)鑒于患者為Ph染色體陽(yáng)性急性髓性白血病, 給予聯(lián)合格列衛(wèi)400 mg qd口服靶向治療, 但因患者服藥后出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng), 不能耐受, 僅服藥4 d患者即堅(jiān)決要求停用。第3療程化療后患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部混合感染、菌血癥, 經(jīng)抗感染治療無(wú)效死亡。

    1.3 病例3 患者, 女性, 34歲, 因“間斷發(fā)熱2個(gè)月”于2010年2月就診于我院, 體溫最高38℃, 伴乏力, 雙下頜淋巴結(jié)腫大, 化驗(yàn)血常規(guī):白細(xì)胞155.51×109/L, 血紅蛋白56 g/L, 血小板5×109/L, 行骨穿檢查, 骨髓象示骨髓增生II級(jí), 粒系占96.0%, 紅系占1.0%, 粒系增生活躍, 原始細(xì)胞占83%, 此類(lèi)細(xì)胞體規(guī)則、核規(guī)則, 核染色質(zhì)細(xì)、部分細(xì)胞胞漿中可見(jiàn)顆粒, 杯型細(xì)胞易見(jiàn)。紅系增生受抑,成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不等。淋巴細(xì)胞比例減少, 形態(tài)大致正常。全片未見(jiàn)巨核細(xì)胞, 血小板散在可見(jiàn)。組化:POX -4%+36%++46%+++14%。NSE -100%。NaF 100%。免疫分型:異常髓系表型。P3占92.92%, 表達(dá)CD 38, CD 33, CXCR 4, CD 123, 部分細(xì)胞表達(dá)CD 117, 而CD 7, CD 34, CD 10, CD 19, HLA-DR, CD 11 b, CD 15, CD 13, CD 56, CD 11 c, CD 64, CD 15, CD 14, CD 36, CD 5, CD 4, CD 2均為陰性, 為異常髓系幼稚細(xì)胞。請(qǐng)結(jié)合臨床除外急性髓性白血病M1。髓系相關(guān)融合基因(AML1/MDS1、TLS/ERG、DEK/CAN、SET/NUP214、TEL/PDGFRβ)陰性。BCR-ABL(P190)陰性, BCR- ABL(P210)/ ABL=121.4%。WT1/ABL)=48.8%。定性PCR檢測(cè)FLT3-ITD結(jié)果為:陽(yáng)性。MLL相關(guān)融合基因:均陰性。AML1-ETO融合基因:陰性。CBFβ-MYH11融合基因陰性。染色體:未見(jiàn)可供分析的中期分裂相。入院后積極給予羥基脲口服、小劑量阿糖胞苷靜滴降白細(xì)胞治療, 之后給予DA方案化療(DNR 60 mg d 1-3, Ara-C 150 mg d 1-7), 聯(lián)合格列衛(wèi)400 mg qd口服靶向治療?;颊呷朐簳r(shí)即存在肺部感染, 化療后粒缺期感染加重, 雖積極給予抗感染、抗真菌等治療, 仍效果不佳, 出現(xiàn)I型呼吸衰竭、雙側(cè)胸腔積液?;颊哐“鍑?yán)重低下, 月經(jīng)量多, 持續(xù)10余天仍不止, 給予止血、輸注血小板等治療?;颊哂诨熃Y(jié)束后第9天出現(xiàn)右側(cè)面癱并右下肢肌力減弱, 頭CT示左側(cè)基底節(jié)區(qū)點(diǎn)狀低密度灶, 直徑約0.4~0.6 cm, 神經(jīng)科會(huì)診考慮腦梗塞, 因其血小板嚴(yán)重低下, 細(xì)菌性栓子脫落栓塞可能性大。予停用止血藥, 給予擴(kuò)容保證腦灌注、加強(qiáng)抗感染等治療。但患者病情仍逐漸加重, 化療結(jié)束后第15天開(kāi)始逐漸出現(xiàn)嗜睡、淺昏迷, 一周后家屬因經(jīng)濟(jì)等原因放棄治療, 患者死亡。

    2 討論

    Ph染色體是由第9號(hào)與第22號(hào)染色體相互易位所致,即t(9;22)(q 34;q 11)。進(jìn)一步的分子學(xué)研究證實(shí), 原位于9q34的ABL原癌基因易位到22 q 11上和BCR基因的一部分融合, 產(chǎn)生BCR/ABL融合基因。根據(jù)BCR基因斷裂位點(diǎn)的不同, 分為ela2(minor,m)、b2a2(e13a2)或b3a2(e14a2) (major,M)及e19a23種類(lèi)型, 分別編碼P190、P210及P230 3種融合蛋白。研究表明, 在約1/3的Ph陽(yáng)性ALL和部分(3/8) Ph陽(yáng)性AML中, BCR基因的斷裂點(diǎn)出現(xiàn)于5.8kb多數(shù)斷裂叢區(qū)(M-BCR), 常位于外顯子b2(e13)和b3(e14)之間,或b3(e14)和b4(e15)之間, 分別形成BCR-ABL mRNA分子b2a2、b3a2, 它們均編碼一個(gè)分子質(zhì)量為210kD的蛋白質(zhì), 即p210融合蛋白。在約2/3的Ph陽(yáng)性ALL和部分(5/8) Ph陽(yáng)性AML中, BCR基因的斷裂點(diǎn)位于M-BCR上游, 外顯子e2’和e2之間共54.4Kb的內(nèi)含子中, 稱(chēng)為少數(shù)斷裂從區(qū)(m-BCR), 這樣BCR的第一外顯子與ABL融合(ela2), 翻譯產(chǎn)生190kD蛋白, 即P190融合蛋白。約有3%的患者同時(shí)表達(dá)P210、P190融合蛋白。在CML患者中, 在M-BCR下游, 外顯子e19和e20間發(fā)生斷裂, 形成mRNA BCR-ABL e19a2, 其轉(zhuǎn)錄本編碼一個(gè)較大的融合蛋白P230, 該基因僅見(jiàn)于極少數(shù)中性粒細(xì)胞白血病病例, 故將其稱(chēng)為微小斷裂叢區(qū)(-BCR)。這種斷裂點(diǎn)在Ph陽(yáng)性AL中尚未發(fā)現(xiàn), 有待進(jìn)一步研究。本文討論的3名患者, 1名為骨髓干抽, 未能采集到骨髓標(biāo)本, 另2名骨髓標(biāo)本無(wú)足夠的可供分析的中期分裂相,均未能通過(guò)傳統(tǒng)G顯帶方法檢測(cè)出Ph染色體, 但通過(guò)分子學(xué)檢測(cè), 分別發(fā)現(xiàn)BCR-ABL(P210)和BCR-ABL(P190)融合基因。從而證實(shí)其為Ph染色體陽(yáng)性急性髓性白血病。

    格列衛(wèi)即伊馬替尼, 是酪氨酸激酶抑制劑, 可特異性阻斷ATP在abl酪氨酸激酶上的結(jié)合位點(diǎn), 抑制細(xì)胞增殖[2]。該藥的應(yīng)用明顯提高了慢性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的緩解率, 但用于治療Ph染色體陽(yáng)性急性髓系白血病的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道罕見(jiàn)。本文中病例1的患者應(yīng)用傳統(tǒng)化療聯(lián)合伊馬替尼治療達(dá)到分子水平完全緩解, 監(jiān)測(cè)BCRABL(P210)維持在0.013%~0.036%之間。該患者在6周期化療后行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù), 其女兒為供者, HLA配型3/6相合?;颊咝g(shù)后至今已達(dá)無(wú)病生存3個(gè)月, 明顯超過(guò)了Ph染色體陽(yáng)性急性髓系白血病患者的中位生存期(9個(gè)月)[3]。對(duì)于預(yù)后較差的此類(lèi)白血病而言, 傳統(tǒng)化療+核苷酸激酶抑制劑+造血干細(xì)胞移植[4]是一種有效的治療方法。但對(duì)于僅靠化療+伊馬替尼維持治療而不做骨髓移植的遠(yuǎn)期效果還有待進(jìn)一步大樣本的研究。

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    100007 北京市第六醫(yī)院血液科

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