病毒性肝炎后肝硬化合并肝源性糖尿病的臨床分析

李睿 陳衛(wèi)剛 劉芳 韓巖智 阮開學 張寧

肝硬化患者大約80%出現(xiàn)糖耐量異常，20%～30%患者直接發(fā)展為肝源性糖尿病(Hepatogenous diabetes，HD)。HD是指繼發(fā)于肝實質損害的糖尿病，臨床表現(xiàn)以高血糖，葡萄糖耐量減低為特征［1］。本文回顧性分析石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2008～2012年收治的41例病毒性肝炎后肝硬化合并糖尿病患者臨床資料，并分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2008年1月至2012年12月本院出院診斷為乙型或病毒性肝炎后肝硬化患者共159例。診斷為病毒性肝炎后肝硬化合并肝源性糖尿病患者共41例，平均年齡54.4歲，其中男31例，女10例。肝功能評價:Child分級A級10例，B級23例，C級8例。肝硬化并發(fā)癥(上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎、肝癌)者15例。

1.2 肝源性糖尿病的納入標準 肝源性糖尿病診斷標準為［2，3］:①肝病史發(fā)生于糖尿病史之前。②既往無糖尿病史及糖尿病家族史。③有明確肝損害證據(jù)。④糖尿病診斷符合WHO標準。⑤血糖和糖耐量的好轉與惡化與肝功能改變一致(并非一定呈正相關)。⑥糖尿病并發(fā)癥少見。⑦排除垂體、胰腺、腎上腺、甲狀腺、血色病等疾病所致的繼發(fā)性高血糖。⑧排除利尿劑、糖皮質激素、降壓藥、避孕藥等藥物及逆向影響葡萄糖代謝的因素，如肥胖、營養(yǎng)不良等引起的糖代謝紊亂。

1.3 血糖輕、中、重分級 空腹血糖增高分為輕、中、重度，7.8 mmol/L≤輕度≤11.1 mmol/L，11.2 mmol/L≤中度≤14.9 mmol/L，重度≥15 mmol/L。本組病例顯示:Child A級血糖輕度增高者8例，中度增高2例，Child B級血糖輕度增高者17例，中度增高者6例，Child C級血糖輕度增高者2例，中度增高2例，重度增高者4例(其中重度有一例有明顯三多一少癥狀，均無明顯急慢性并發(fā)癥)。

2 結果

2.1 2008～2012年本院病毒性肝炎后肝硬化合并肝源性糖尿病的發(fā)生率為25.79%。

2.2 治療方法 血糖輕度升高、無肝硬化并發(fā)癥的患者給予低鹽、糖尿病飲食，及保肝對癥處理，部分患者采用α-葡萄糖苷酶抑制(拜唐平)控制餐后血糖劑;肝功能受損嚴重或存在嚴重的并發(fā)癥的血糖中、重度升高患者，積極的保肝、退黃、對癥支持和處理并發(fā)癥基礎上，據(jù)所監(jiān)測血糖予以短效或超短效胰島素治療。

2.3 病情轉歸 41例患者中22例肝功能逐漸好轉，逐步控制到血糖正常水平，14例血糖下降至7.0～11.1 mmol/L，5例病故。其中3例死于上消化道出血，1例死于肝性腦病，1例死于肝腎綜合征。

3 討論

肝臟既是三大物質合成及分解的重要場所，也是激素分解代謝的主要場所。因此，肝臟疾病導致糖代謝紊亂時可表現(xiàn)為糖尿病。研究顯示，肝纖維化和門體分流是引起糖耐量損害的重要原因，胰島素抵抗和血漿胰島素水平升高是肝源性糖尿病的主要特征［4］。

HD的發(fā)病機制可歸結為以下幾點:①胰島素抵抗及分泌不足。肝硬化發(fā)生、發(fā)展過程中大量肝細胞壞死，造成胰島素受體濃度或親合力下降，從而影響靶細胞與胰島素結合［5］;同時，細胞內細胞器損害導致胰島素受體構象改變，其活性降低。肝硬化時肝臟清除胰島素減少、門-體分流導致高胰島素血癥，產(chǎn)生胰島素抵抗。目前認為HD與胰島素抵抗、胰島素分泌不足均有關系［6］。②肝功能受損。正常情況下，肝臟通過合成肝糖原、抑制糖異生穩(wěn)定血糖。肝硬化時影響葡萄糖磷酸化及糖原的合成，并影響葡萄糖的利用轉化，導致血糖升高。③門脈高壓側支循環(huán)開放。門脈高壓可導致門-體側支循環(huán)開放，出現(xiàn)肝葡萄糖“逃逸現(xiàn)象”;同時，循環(huán)開放使胰島素不通過肝臟直接進入體循環(huán)，影響了肝臟對胰島素的滅活。④營養(yǎng)物質及鉀、鋅缺乏。缺鉀、缺鋅可使胰島β細胞變性而致糖耐量減低。

肝炎病毒是一種親肝、泛嗜性的病毒。肝炎病毒在造成肝臟損傷的同時其免疫復合物或毒物可損害胰島β細胞使其功能減弱，研究表明乙型肝炎病毒蛋白可能與胰島素受體蛋白在同一位點存在，并使受體構象改變;造成胰島素與其受體的親和力降低。反復肝炎活動，促進肝纖維化的進展，肝細胞數(shù)量減少，肝功能進行性損害，靶細胞對胰島素的敏感性下降，產(chǎn)生胰島素抵抗，最終導致糖代謝異常［7］。陸立等［8］在電鏡下觀察了12例乙型肝炎后肝硬化患者胰腺組織切片，發(fā)現(xiàn)胰島濾泡細胞，α和β細胞均有所改變，并伴有病毒顆粒存在。提示DNA陽性可能會導致胰島β細胞不能分泌成熟胰島素，而分泌更多的“假性胰島素”。另有研究發(fā)現(xiàn)［9］，40歲或以上HCV患者發(fā)生糖尿病的幾率比同齡未合并HCV患者高三倍，Romero等［10］證實通過清除HCV-RNA可促進患者胰島素敏感度增加，抗病毒治療后患者的葡萄糖耐量得到改善［11］。

肝硬化患者約80%出現(xiàn)糖耐量異常，20% ～30%患者直接發(fā)展為肝源性糖尿病，本研究結果與報告相符，且血糖升高以輕、中度增高為主，糖尿病三多一少癥狀不典型，糖尿病急慢性并發(fā)癥較少。血糖增高程度與肝損壞程度呈正相關，隨著肝功能改善，血糖降低。

肝源性糖尿病的治療應積極治療原發(fā)病。做到飲食規(guī)律，嚴格控制攝入量，可采取少食多餐的方式。必要時加用α-葡萄糖苷酶抑制劑控制餐后血糖，而磺脲類、雙胍類降糖藥原則上禁用，以免加重肝損傷或造成乳酸酸中毒。胰島素是血糖中度、重度升高時的首選藥物。嚴格限酒，避免加重肝臟損傷。血糖控制多采用李莉等［12］提出的標準:空腹血糖6.7～9.0 mmol/L;餐后2 h血糖6.7～12.0 mmol/L;糖化血紅蛋白7.0%～9.0%。胰島素用量及劑型的選擇應根據(jù)肝功能狀況做具體評價，經(jīng)胰島素治療后，絕大多數(shù)患者高糖血癥能很快得到控制，并阻止肝細胞損害的進一步發(fā)展［13］。但肝硬化時糖元合成障礙，儲存分解能力下降，血糖控制不易過低，以免發(fā)生低血糖。對于肝功能損傷嚴重而血糖明顯升高的患者應盡早使用胰島素。因肝糖原儲備功能障礙，血糖波動大，不易掌握胰島素用量，應選用代謝較快的短效或超短效人胰島素，并密切監(jiān)測血糖。

肝源性糖尿病的預后較好，急慢性并發(fā)癥較少，其死亡原因多為原發(fā)肝病。因此，原發(fā)肝病的積極治療將有利于糾正高血糖狀態(tài);同時，對肝源性糖尿病的及時診斷及治療也有利于原發(fā)肝病恢復和預防并發(fā)癥的發(fā)生。

［1］ Sibley SD，Palmer JP，Hirseh IB，et al．Visceral obesity，hepatic lipase activity，and dyslipidemia in type 1 diabetes．J Clin Endocrinol Metab，2003，88(7):3379-3384.

［2］ 高壽征．病毒性肝炎防治研究．第1版．北京:北京出版社，1993:312.

［3］ 張霞，沈鼎明．肝源性糖尿病的研究進展．中華肝臟病雜志，2002，10(6):77-79.

［4］ 許曼音．糖尿病學．上海:上?？茖W技術出版社，2003:638-663.

［5］ 黃海濱，陳建榮，俞智華．肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病臨床特點分析．實用肝臟病雜志，2013，16(2):163-164.

［6］ Uchida J，Iwai T，Machida Y，et al．Insulin resistance and insulin secretion in renal transplant recipients with hepatitis C．Transplant Proc，2013，45(4):1540-1543.

［7］ 蘇英，郭長青，高鵬，等．HCV所致慢性肝病中肝源性糖尿病的發(fā)生率與血糖水平．鄭州大學學報(醫(yī)學版)，2012，47(3):420-422.

［8］ 陸立，時德仁，周燕，等．胰腺乙型肝炎病毒感染及其糖尿病的關系．臨床軍醫(yī)雜志，2001，29(2):71.

［9］ Mehta SH，Brancati FL，Sulkowski MS，et al．Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States．Hepatology，2001，33(6):1554.

［10］ Romero-Gómez M，Del Mar Viloria M，Andrade RJ，et al．Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients．Gastroenterology，2005，128(3):636-641.

［11］ Konrad T，Zeuzem S，Vicini P，et al．Evaluation of factors controlling glucose tolerance in patients with HCV infection before and after 4 months therapy with interferon-alpha．Eur J Clin Invest，2000，30(2):111-121.

［12］ 李莉，成軍，紀冬．肝源性糖尿病的治療研究進展．世界華人消化雜 志，2004，12(7):1659-1662.

［13］ 徐云珍，鄭雯婕．126例肝硬化合并肝源性糖尿病患者的臨床分析．中國醫(yī)藥科學，2011，20(1):59.