他汀類藥物在心律失常領(lǐng)域研究進(jìn)展

黃康勤

他汀類藥物即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，自從20個(gè)世紀(jì)80年代開始，就已經(jīng)成為臨床上首選的調(diào)脂藥物，并得到了廣泛的應(yīng)用。1979年最初發(fā)現(xiàn)并提取了洛伐他汀，1987年作為第1個(gè)他汀類藥物獲美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。此后，辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等他汀類新藥不斷被推出。隨著作用機(jī)制研究的深入，其應(yīng)用范圍也在不斷的擴(kuò)大。

1 機(jī)制研究

他汀類藥物可通過調(diào)脂作用降低心血管事件發(fā)生率。其阻滯膽固醇合成、治療膽固醇血癥的作用已被研究證實(shí)且得到了臨床廣泛應(yīng)用。近年來，隨著 4 s、LIPID、CARE、WOSCOPS等一系列大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗(yàn)的深入開展，顯示他汀類藥物不僅能降低血脂水平，還有許多獨(dú)立于調(diào)脂作用之外的生物學(xué)效應(yīng)，即他汀類藥物的“多效性”，其中抗心律失常作用更是熱點(diǎn)之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究顯示他汀類藥物預(yù)處理可明顯降低心律失常的發(fā)生率，但其抗心律失常效應(yīng)機(jī)制目前仍不明確。

他汀的抗心律失常效應(yīng)是通過心臟的整體多效性機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。已有的臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，他汀類藥物對(duì)繼發(fā)性心房顫動(dòng)和特發(fā)性心房顫動(dòng)、缺血性心臟病并發(fā)室性心律失常和非缺血性室性心律失常均有抑制作用［1］。他汀類藥物能減少心肌纖維化，影響心房肌的結(jié)構(gòu)重構(gòu);通過改變心臟離子通道與載體，影響心房肌的心房電重構(gòu)［2］。可以抑制細(xì)胞炎癥因子如TNF-α產(chǎn)生，減少細(xì)胞炎癥因子對(duì)心肌毒性作用，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)即心肌肥厚和纖維化［3］。應(yīng)用他汀類藥物治療6周，ACS患者血流依賴性血管舒張功能可顯著改善，這與他汀類藥物抑制氧化反應(yīng)、增加內(nèi)皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮的產(chǎn)生有關(guān)［4，5］。異常增大的跨壁復(fù)極離散度是急性心肌梗死后多種室性心律失常發(fā)生的主要基質(zhì)，也是預(yù)測(cè)室性心律失常的重要指標(biāo)［6］。阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)AMI后細(xì)胞電重構(gòu)的可能性機(jī)制包括他汀的穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板活性、抗炎抗氧化、改善左室功能、減少心肌梗死面積和無復(fù)流［7］等效應(yīng)。這些作用可通過改變跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及離子通道的特性，影響通道蛋白的表達(dá)和合成［8］，改善心肌細(xì)胞電生理穩(wěn)定性。

2 臨床研究

通過對(duì)心律失常不同治療手段的臨床研究結(jié)果進(jìn)行分析，表明他汀類藥物能降低患者心律失常的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步證實(shí)了其作用機(jī)制的多效性。

2.1 單純他汀類藥物治療 2009年Thambidorai等［9］發(fā)表了一篇Meta分析，包括從1990～2006年間發(fā)表的14項(xiàng)關(guān)于他汀與心房顫動(dòng)(AF)關(guān)系和5項(xiàng)關(guān)于他汀與實(shí)性心律失常(VA)關(guān)系的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，他汀治療后，AF發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為0.73［95%可信限(CI)0.62～0.86］，VA發(fā)生的 RR為0.64(95%CI0.44-0.94)。表明他汀可使患者AF和VA的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率降低。朱云民等［10］將120例陣發(fā)性房顫患者隨機(jī)分為應(yīng)用胺碘酮(對(duì)照組)及胺碘酮加阿托伐他汀(治療組)治療，療程1年。研究的結(jié)果顯示，胺碘酮和阿托伐他汀聯(lián)用，能夠改善心房結(jié)構(gòu)重塑和心房電重塑，從而顯著提高預(yù)防陣發(fā)性房顫發(fā)作的效果。0zaydin等［11］的前瞻性隨機(jī)研究表明:對(duì)Af持續(xù)時(shí)間48 h以上的患者，阿托伐他汀能明顯降低Af復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Dernellis等［12］隨訪80例患有陣發(fā)性Af的患者6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療組的房顫發(fā)生率顯著低于安慰劑組(P＜0.001)。

2.2 電復(fù)律后臨床研究 梁海雁等［13］選擇持續(xù)性房顫患者64例，經(jīng)體外同步直流電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)后，隨機(jī)分為胺碘酮組和他汀組(瑞舒伐他汀聯(lián)用胺碘酮)。結(jié)果表明，他汀組維持心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)后竇性心律的作用優(yōu)于單用胺碘酮，瑞舒伐他汀可通過抑制炎癥因子C反應(yīng)蛋白水平，預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)。Siu CW等［14］發(fā)現(xiàn)在復(fù)律前服用辛伐他汀及阿托伐他汀較對(duì)照組復(fù)律后復(fù)發(fā)率顯著降低40%，表明他汀類藥可有效降低孤立性房顫復(fù)律后的復(fù)發(fā)率。

2.3 ICD治療后臨床研究 Mitchell等［15］評(píng)價(jià)了他汀類藥物在預(yù)防冠心病患者室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)(VT/VF)復(fù)發(fā)方面的作用。所有患者隨機(jī)接受抗心律失常藥物治療和植入自動(dòng)復(fù)律除顫器(ICD)治療，研究結(jié)果顯示，與未服用降脂藥組比較，ICD組聯(lián)合應(yīng)用他汀類降脂藥后VT/VF復(fù)發(fā)減少了40%，全因死亡下降36%，心臟死亡減少39%，提示他汀類藥物具有抗室性心律失常作用。Fonarow等［16］通過對(duì)654例冠心病植入ICD患者術(shù)后隨訪，結(jié)果表明他汀類藥治療室顫的風(fēng)險(xiǎn)比率為0.72(P=0.046)，提示他汀類藥可顯著降低冠心病ICD植入術(shù)后患者室顫及心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)。Bhavnani等［17］研究同樣證實(shí)，在植入埋藏式復(fù)律除顫器的心律失常高危人群中，使用他汀類藥物可明顯降低Af或心房撲動(dòng)等快速型心律失常的發(fā)作，同時(shí)減少電復(fù)律的次數(shù)。

2.4 PCI術(shù)治療后臨床研究 丁超等［18］首次ST抬高型AMI發(fā)病12 h內(nèi)行直接PCI治療的136例入院患者，按照術(shù)前是否長(zhǎng)期服用他汀類藥物(包括辛伐他汀、阿托伐他汀)分為他汀治療組(40例)和非他汀治療組(96例)，持續(xù)心電監(jiān)測(cè)觀察PCI術(shù)后2 h內(nèi)再灌注心律失常的發(fā)生情況。結(jié)果他汀組9例發(fā)生再灌注心律失常，非他汀組70例發(fā)生再灌注心律失常。說明PCI術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物可明顯降低AMI患者再灌注心律失常的發(fā)生率，改善預(yù)后。楊培根等［19］對(duì)2009年9月至2011年6月住院行急診PCI術(shù)治療的ST段抬高性急性心肌梗死患者161例的研究結(jié)果表明，大劑量阿托伐他汀(80 mg)能減小ST段抬高性急性心肌梗死患者急診PCI術(shù)后心室跨壁復(fù)極離散度，減少心律失常的發(fā)生率。

2.5 心臟外科手術(shù)后臨床研究 ARMYDA-3試驗(yàn)是評(píng)價(jià)阿托伐他汀預(yù)防心臟外科術(shù)后心律失常的試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，接受心臟外科手術(shù)的患者在術(shù)前1周服用阿托伐他汀(40 mg/d)能顯著降低體外循環(huán)支持下?lián)衿谛呐K手術(shù)患者術(shù)后30 d內(nèi)心房顫動(dòng)發(fā)生率，并縮短住院的時(shí)間［20］。Dotani等［21］報(bào)道了術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物與冠狀動(dòng)脈搭橋(CABG)術(shù)后Af發(fā)生率的降低有顯著的相關(guān)性。MARIN等［22］觀察他汀類藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后心房顫動(dòng)的預(yù)防作用，他汀類藥物可使CABG后心房顫動(dòng)的發(fā)生率降低(P=0.038)。Ozaydin等［23］觀察了362例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前予以他汀類藥物治療的患者，術(shù)后Af發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間都較對(duì)照組低(P分別為0.03和0.001)。

3 實(shí)驗(yàn)研究

王書娟等［24］應(yīng)用結(jié)扎兔冠狀動(dòng)脈左前降支的方法建立急性心肌梗死動(dòng)物模型，采用酶解的方法和全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，研究阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)兔AMI動(dòng)物模型心室肌細(xì)胞電重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。結(jié)果表明，急性心肌梗死后1周兔梗死區(qū)心肌細(xì)胞ICa-L明顯下降，阿托伐他汀預(yù)處理可減輕ICa-L的異常變化，逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)，而不依賴于降血脂效應(yīng)，可能為他汀類藥物降低心律失常發(fā)生率的細(xì)胞學(xué)離子機(jī)制。丁超等［25］通過對(duì)兔急性心肌梗死后24 h心室肌細(xì)胞鈉離子通道電流的研究，證實(shí)辛伐他汀預(yù)處理可減輕梗死區(qū)心肌細(xì)胞INa的異常變化，逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)，可能為他汀類藥物降低心律失常發(fā)生率的又一細(xì)胞學(xué)離子機(jī)制。王健等［26］利用快速心房起搏(ATP)建立慢性心房重構(gòu)犬模型，干預(yù)組自ATP前5日始口服辛伐他汀一日10 mg。結(jié)果顯示，起搏組、干預(yù)組犬心房肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度均較對(duì)照組顯著增加，但干預(yù)組心房肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度顯著低于起搏組。表明慢性心房重構(gòu)犬心房肌細(xì)胞內(nèi)存在鈣超載，而辛伐他汀可有效抑制鈣超載。Tang等［27］研究發(fā)現(xiàn)，他汀類能明顯減少小鼠心肌細(xì)胞鉀離子外流，促進(jìn)心肌復(fù)極化，使延長(zhǎng)的心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位發(fā)生改變，增強(qiáng)心肌細(xì)胞的自律性。他汀類可明顯降低心衰小鼠的基線腎交感神經(jīng)活性，提高壓力感受性反射的敏感性，降低血漿去甲腎上腺素水平，還具有提高心臟對(duì)副交感神經(jīng)的反應(yīng)能力，促進(jìn)副交感神經(jīng)對(duì)心律的調(diào)節(jié)作用［28］。

他汀類藥物被廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域，其預(yù)防心律失常發(fā)生作用已經(jīng)得到了證實(shí)。鑒于心律失常發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，他汀類藥物在抗心律失常方面的機(jī)制仍不明確，有待于進(jìn)一步深入開展研究。

［1］邊波，孫躍民，萬征.他汀類藥的抗心律失常作用:從臨床循證證據(jù)到分子機(jī)制.中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志，2009，23(5):377.

［2］商麗華，胡大一，趙秀麗，等.普伐他汀的影響.中華心律失常學(xué)雜志，2004，8(3):172.

［3］赫軍，李海波，孫銳，等.阿托伐他汀對(duì)高血壓左室重構(gòu)及抗心律失常的作用.藥物與臨床，2010，7(6):67-68.

［4］林毅，陳新民.不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、血小板活性及纖溶活性的影響.醫(yī)學(xué)信息，2007，20(6):973-976.

［5］田靜文，方穎.急性冠脈綜合征初期他汀類藥物短期治療對(duì)內(nèi)皮功能的影響.臨床藥學(xué)，2004，13(12):65-67.

［6］ZHAN CZ，YU LL，MIAO L.Detction of Tpe interval and Tpe dispersion in patients with acute myocardial infarction.Journal of Clinical Eletrocardiology，2006，15(5):344-349.

［7］丁超，傅向華，陳會(huì)校，等.辛伐他汀對(duì)兔缺血再灌注后梗死面積的影響.嶺南心血管病雜志，2008，14(6):437-439.

［8］Shiroshita-Takeshita A，Schram G，Lavoie J，et al.Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardiaremodeling in dogs.Circulation，2004，110:2313-2319.

［9］Thambidorai SK，Anand K，Hee TT，et al.Hydroxymethylglutaryl coenzyme a inhibitors(Statins)and arrhythmias:systematic Review and Meta-Analysis.The Internet Journal of Cardiology(網(wǎng)絡(luò)版)，2009，6(2).

［10］朱云民，孫曉斐，高希春.阿托伐他汀預(yù)防陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)的研究.醫(yī)學(xué)信息，2011，24(6):3296-3298.

［11］Ozaydin M，Varol E，Asian SM，et al.Effect of atorvastatin on the recurrence rates of atria1 fibrillation after electrical cardioversion.Am J Cardiol，2006，97(10):1490-1493.

［12］Dernellis J，Panaretou M.Effect of C-reactive protein reduction on paroxysmal atrial fibrillation.Am Heart J，2005，150(5):1064.e7-e12.

［13］梁海雁，姚傳臣，駢晶.瑞舒伐他汀對(duì)心房顫動(dòng)患者轉(zhuǎn)復(fù)后C反應(yīng)蛋白的影響.臨床薈萃，2012，27(5):433-434.

［14］Siu CW，Lau CP，Tse HF.Prevention of Atrial Fibrillation Recurrence by Statin Therapy in PatientsWith Lone Atrial Fibrillation After Successful Cardioversion.Am J Cardiol，2003，92(5):13447-13450.

［15］Mitchell LB.Role of drug therapy for sustained ventricular tachyarrhythmias.ardiol Clin，2008，26(3):405-418.

［16］Fonarow GC，Wright RS，Spencer FA，et al.Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality.Am J Cardiol，2005，96(5):611-616.

［17］Bhavnani SP，Coleman CI，White CM，et al.Asssociation between statin therapy and reductions in atrial fibrillation or flutter and in appropriate shock therapy.Europace，2008，10(7):854-859.

［18］丁超，王冬梅，趙玉英，等.他汀類藥物對(duì)急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再灌注心律失常的影響.中華心血管病雜志，2011，39(增刊):177.

［19］楊培根，董國(guó)峰，楊琦，等.他汀類藥物對(duì)急診PCI術(shù)后心室跨壁復(fù)極離散度及室性心律失常的影響.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21(36):4551-4554.

［20］Patti G，Chello M，Candura D，et al.Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery:Resultsof the ARMYDA-3(Atorvastatin for Reduction of M Yocardial Dysrhythmia after cardiac surgery)study.Circulation，2006，114(14):1455-1461.

［21］Dotani MI，Elnicki DM，Jain AC，et al.Effect of preoperative statin therapy and cardiac outcomes after coronary artery bypass grafting.Am J Cardiol，2000，86(10):1128-1130，A6.

［22］MARIN F，PASCUAL DA，ROLDAN V，et al.Statins and postoperative risk of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting.Am J Cardiol，2006，97(1):55-60.

［23］Ozaydin M，Dogan A，Varol E，et al.Statin use before by-pass surgery decreases the incidence and shortens the duration of post-operative atrial fibrillation.Cardiology，2007，107(2):117-121.

［24］王書娟，董金軍，王建良.阿托伐他汀對(duì)急性心肌梗死后1周兔心室肌細(xì)胞L-鈣離子通道電流的影響.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2011，1(1):28-30.

［25］丁超，何振山，陳會(huì)校，等.辛伐他汀對(duì)急性心肌梗死兔的心室肌細(xì)胞鈉離子通道電流的影響.心臟雜志，2009，21(4):453-457.

［26］王健，張學(xué)臻，黃文波，等.辛伐他汀對(duì)慢性心房重構(gòu)犬心房肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣的影響.山東醫(yī)藥，2006，46(28):25-26.

［27］Tang QZ，Huang J，Qian HY，et al.Antiarrhythmic effect of Atorvastatin on autoimmune myocarditial is mediated by improving myocardial repolarization.Life Science，2007，80(5):601-608.

［28］Gao L，Wang W，Li Y L，et al.Simvastatin therapy normalizes sympathetic neural control in experimental heart failure:roles of AngiotensinⅡ type 1 receptor and NADPH oxidase.Circulation，2005，113(9):1763-1770.