含羥基喜樹(shù)堿的預(yù)激方案治療老年高危MDS近期療效觀察

王石松

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，具有高度異質(zhì)性。高危MDS是依據(jù)國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）評(píng)分為1.5分以上的MDS，其轉(zhuǎn)化為急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)大，治療難度高，預(yù)后差，目前尚無(wú)理想的治療方法。老年高危MDS患者不適宜行異基因造血干細(xì)胞移植，所以化療仍是主要治療手段，但是強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療副作用大，加之臟器功能減退，老年患者多不能耐受。日本學(xué)者Yamada等[1]于1995年使用CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒細(xì)胞刺激因子）方案治療老年難治復(fù)發(fā)急性髓系白血?。ˋML），取得了較好療效。但是，老年患者多合并其他系統(tǒng)疾病，而阿克拉霉素的心臟等毒性限制了老年高危MDS患者的應(yīng)用。為探討老年高危MDS有效治療方案，本研究嘗試應(yīng)用羥基喜樹(shù)堿（HCPT）替代阿克拉霉素組成CHG預(yù)激方案并治療21例老年高危MDS患者，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2010年6月-2012年4月收治的21例老年（≥60歲）高危MDS患者，均經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)涂片、骨髓活檢、免疫分型及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]確診，IPSS評(píng)分≥1.5分。初治患者19例（RAEB-Ⅱ 8例，RAEB-T 11例），CAG1療程無(wú)效者2例；男14例，女7例，年齡62～78歲，平均年齡66.7歲，80歲以上2例。骨髓象增生低下10例，增生活躍7例，明顯活躍4例。染色體異常11例。合并冠心病4例，高血壓病7例，慢阻肺3例，糖尿病4例。

1.2 化療方案 羥基喜樹(shù)堿第4 mg+5%葡萄糖液500 ml靜滴5 h，1次/d，連續(xù)14 d，Ara-c 25 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜滴1 h，q12h，連續(xù)14 d，G-CSF 300 μg/d，化療前1天開(kāi)始皮下注射，直到化療結(jié)束。化療11～14 d復(fù)查骨髓，骨髓增生活躍或原始細(xì)胞≥10%者延長(zhǎng)化療，白細(xì)胞≥20×109/L時(shí)停用G-CSF。第一療程結(jié)束初步評(píng)價(jià)療效，如果沒(méi)有緩解，再用一療程，評(píng)價(jià)治療效果。

1.3 支持治療 同時(shí)給予保肝止吐護(hù)胃護(hù)心水化及堿化尿液治療。化療前化療結(jié)束檢查血常規(guī)肝腎功能和電解質(zhì)、心電圖胸片B超及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，化療前行免疫分型和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，開(kāi)始化療后每2天復(fù)查血常規(guī)，Hb<70 g/L或伴有明顯貧血癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞，血小板≤15×109/L輸注血小板，如果存在感染、出血或使用抗生素等因素時(shí)血小板輸注點(diǎn)為≤20×109/L。每天觀察臨床癥狀體征，給予肛周及口腔護(hù)理，體溫>38 ℃或較基礎(chǔ)體溫升高1 ℃排除藥物熱時(shí)給予血培養(yǎng)及尿細(xì)菌學(xué)檢查，同時(shí)給予抗生素治療，5 d無(wú)效者加用抗真菌藥物。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解（CR），部分緩解（PR），未緩解（NR）和血液學(xué)進(jìn)步（H1），總有效率=CR+NR+H1。不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)依據(jù)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[3]。

2 結(jié)果

2.1 療效 21例高危MDS患者CR 10例（47.6%），PR 4例（19.1%），血液學(xué)改善2例（9.5%），總有效率76.2%。5例患者無(wú)效（增生活躍2例，明顯活躍2例，增生低下1例）；其中經(jīng)CAG1療程未緩解的2例患者還用CHG方案1療程后1例完全緩解，1例血液學(xué)進(jìn)步。

2.2 不良反應(yīng) 21例患者未發(fā)生治療相關(guān)死亡。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制和感染，骨髓Ⅲ度抑制5例（23.8%）、Ⅳ度抑制2例（9.5%）；中性粒細(xì)胞<0.5×109/L 9例，持續(xù)7～16 d，平均11 d；Plt<20×109/L 12例，持續(xù)時(shí)間10～15 d，平均持續(xù)12 d；感染10例（47.6%），1例真菌感染均得到控制。非血液學(xué)不良反應(yīng)表現(xiàn)為：惡心食欲減退占10例（47.6%），程度輕均能耐受；2例患者出現(xiàn)尿痛血尿，占9.5%，停藥1周后消失；21例均未出現(xiàn)心臟及肝臟毒性。

3 討論

骨髓增生異常綜合征（MDS）主要特征是無(wú)效造血和高危演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?，臨床表現(xiàn)為造血細(xì)胞在質(zhì)和量上出現(xiàn)不同程度的異常變化，50歲以上的病例占50%～70%，多數(shù)患者不能耐受強(qiáng)烈化療。Yamada等[1]使用CAG方案治療老年難治復(fù)發(fā)急性髓系白血?。ˋML），取得了較好療效。國(guó)內(nèi)李俊峰[4]采用CAG方案治療16例低增生性急性粒系白血病，取得總有效率75.0%的良好療效。祝焱等[5]將CAG方案應(yīng)用于高危MDS的治療，亦取得了一定療效。

羥基喜樹(shù)堿（HCPT）是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，作用于細(xì)胞周期S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，能夠選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，干擾DNA復(fù)制，是目前唯一的一類(lèi)選擇性地抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抗腫瘤藥物，并且與其他抗腫瘤藥物沒(méi)有交叉耐藥性。體外實(shí)驗(yàn)表明，羥基喜樹(shù)堿對(duì)人骨髓增生異常綜合征MUTZl細(xì)胞具有明顯的抑制作用，并可誘導(dǎo)MUTZl細(xì)胞凋亡[6]。小劑量阿糖胞苷具有誘導(dǎo)凋亡的作用[7]。研究表明，阿糖胞苷和羥基喜樹(shù)堿聯(lián)合應(yīng)用時(shí)白血病細(xì)胞凋亡明顯增加[8]。G0期細(xì)胞處于靜止期，對(duì)化療藥物不敏感，往往是疾病復(fù)發(fā)的根源。白血病細(xì)胞高表達(dá)G-CSF受體，G-CSF可促使G0期白血病細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，增加周期特異性化療藥物的細(xì)胞毒作用，提高化療療效[9]，這是三者聯(lián)合可以起協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)，而且G-CSF的應(yīng)用可以促進(jìn)骨髓造血恢復(fù)，減輕骨髓抑制程度，縮短骨髓抑制持續(xù)的時(shí)間。賈世輝等[10]應(yīng)用CHG預(yù)激方案治療18例MDS轉(zhuǎn)化的AML患者，1個(gè)療程后獲完全緩解4例（22.22%），部分緩解8例（44.44%），6例未緩解（33.33%），有效率66.67%。目前尚未發(fā)現(xiàn)CHG預(yù)激方案治療高危MDS的報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，21例高危MDS患者完全緩解10例（47.6%），部分緩解4例（19.1%），血液學(xué)改善2例（9.5%），總有效率76.2%，和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的CAG方案治療高危MDS的療效相近[5]，但是不良反應(yīng)輕。尤其是本研究中2例經(jīng)CAG方案一療程無(wú)效的患者應(yīng)用CHG一療程后1例完全緩解，1例血液學(xué)進(jìn)步，可能因?yàn)榱u基喜樹(shù)堿與其他抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性，可能顯示出CHG方案一定的優(yōu)越性。該方案骨髓抑制程度骨髓輕，未發(fā)生重度感染，非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為輕度的消化道不適，未發(fā)現(xiàn)心臟肝臟毒性，且合并糖尿病高血壓的患者在化療過(guò)程中及化療后血壓和血糖均穩(wěn)定，未受到影響。相對(duì)于強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療，CHG預(yù)激方案為緩慢的細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)凋亡作用，依據(jù)外周血白細(xì)胞數(shù)及骨髓抑制情況，可靈活控制療程。5例患者無(wú)效，其中4例患者化療前骨髓增生活躍或明顯活躍，這提示CHG方案可能更適宜于骨髓低增生患者。

綜上所述，對(duì)于老年高危MDS患者，CHG方案能夠取得較高的完全緩解率和有效率，是治療高危MDS患者的一個(gè)安全有效的方案，因羥基喜樹(shù)堿和其他化療藥物無(wú)交叉耐藥性而且無(wú)心臟毒性，對(duì)CAG方案耐藥或者合并心臟疾病不能應(yīng)用阿克拉霉素的患者不失為更好的選擇。而且羥基喜樹(shù)堿價(jià)格便宜，不良反應(yīng)輕，尤其適合基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

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