聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

張 旭 史小榮

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，山西太原 030001

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，病死率高，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌,占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第三位。卵巢位于盆腔深處，且早期無(wú)特異性癥狀，早期診斷較為困難，大多患者就診時(shí)已為晚期。晚期患者的5年生存率僅為20%～30%[1-2]，并且難以治愈，而早期卵巢癌5年生存率超過(guò)90%[3]。因此提高卵巢癌早期診斷率有助于提高患者的生存率[4]。目前有較多的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于卵巢癌的檢測(cè)，但尚未發(fā)現(xiàn)特異性和敏感性都高的腫瘤標(biāo)志物，為了提高卵巢腫瘤的早期診斷符合率，聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用，且種類很多，臨床價(jià)值各不相同，本文現(xiàn)歸納總結(jié)如下：

1 多種血清癌相關(guān)抗原相聯(lián)合

1.1 癌抗原CA125

癌抗原 CA125（cancer antiger 125，CA125）屬于 IgG 類糖蛋白，自1981年首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)備受關(guān)注，是卵巢癌生物標(biāo)志物中發(fā)現(xiàn)最早、研究最為透徹的腫瘤標(biāo)志物[5]。目前CA125仍為卵巢上皮性癌尤其是漿液性癌的首選標(biāo)志物，其臨床應(yīng)用最廣泛。普遍認(rèn)可的正常（參考）值<35 U/mL（35 kU/L）。在大樣本的卵巢癌患者調(diào)查中檢測(cè)顯示其敏感性為71%，特異性為98%，對(duì)早期卵巢癌敏感性為40%，并有研究表明其在卵巢癌早期患者中CA125升高者僅為20%。因此CA125不能單獨(dú)用于卵巢癌篩選或早期診斷。

1.2 癌胚抗原

癌胚抗原（carcinoembryonic，CEA）存在于胚胎、胃腸黏膜上皮與一些惡性組織的細(xì)胞表面，是一種酸性糖蛋白[6]。血清正常（參考）值為＜2.5 μg/L，＞5 μg/L 應(yīng)視為異常。 CEA并非特異性腫瘤標(biāo)志物，在消化道腫瘤較常見，但對(duì)卵巢上皮性腫瘤較敏感，特別是在卵巢黏液性腫瘤時(shí)的陽(yáng)性率為32.5%，是診斷卵巢黏液性腫瘤較好的腫瘤標(biāo)志物。

1.3 CA153

CA153為相對(duì)分子質(zhì)量為400×103的多形態(tài)上皮糖蛋白，是乳腺癌較為特異性的腫瘤標(biāo)志物。CA153可存在于卵巢癌患者內(nèi)，但靈敏度較低為57.1%，特異性為93.3%，單獨(dú)檢測(cè)診斷率為84.6%[7]。本CA125、CEA、CA153在臨床上已被廣泛使用，是應(yīng)用較長(zhǎng)的血清腫瘤標(biāo)志物，在乳癌、肺癌中已有明確研究。2012年彭文清等[8]對(duì)31例卵巢癌、50例卵巢良性腫瘤及42例健康婦女進(jìn)行CA125、CEA、CA153的檢測(cè)及聯(lián)檢，研究顯示卵巢癌組3項(xiàng)標(biāo)志物的陽(yáng)性率有明顯升高，且敏感性由單指標(biāo)CA125的83.9%提高到96.8%，準(zhǔn)確性由86.9%提高到91.3%。聯(lián)合檢測(cè)準(zhǔn)確性比單項(xiàng)檢測(cè)有所提高，在診治卵巢癌時(shí)將這三項(xiàng)聯(lián)檢，可提高卵巢癌診斷率，減少漏檢，提高患者的生存率，降低死亡率，具有重要意義且有助于鑒別診斷，得在臨床上應(yīng)用。

2 CA125聯(lián)合人附睪蛋白4

人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）基因是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的腫瘤標(biāo)志物，是最早是從人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，1999年Schummer M等[9]和Wang K[10]等通過(guò)cDNA微陣列分析才發(fā)現(xiàn)HE4基因與卵巢癌有關(guān)，HE4基因在卵巢癌組織中高表達(dá)，但是在正常組織包括卵巢組織中不表達(dá)或低表達(dá)。HE4診斷卵巢癌的敏感性高達(dá)72.9%、特異性達(dá) 95%[11]。

CA125在檢測(cè)卵巢癌的靈敏度和特異度不高。Moore RG等[12]的研究顯示HE4與CA125在檢測(cè)卵巢癌時(shí)具有互補(bǔ)的效果?？铝岬萚13]對(duì)3組（48例健康婦女、44例卵巢良性腫瘤及40例卵巢惡性腫瘤）患者的CA125和HE4進(jìn)行單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)其敏感性、特異性及陽(yáng)性檢測(cè)率，發(fā)現(xiàn)HE4、CA125在惡性病變組的水平與正常對(duì)照組和良性病變組比較均有顯著的升高，HE4和CA125聯(lián)測(cè)診斷卵巢癌的靈敏度為76.4%，陰性預(yù)測(cè)者為82.3%，與單項(xiàng)檢測(cè)值相比均升高，研究認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)血清HE4和CA125可提高敏感性和診斷效率，是卵巢良惡性腫瘤診斷的良好指標(biāo)。宋曉翠等[14]同時(shí)對(duì)血清HE4和CA125對(duì)監(jiān)測(cè)卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示血清HE4與CA125聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌復(fù)發(fā)的診斷特異度為78.9%的情況下敏感性為 92.9%，明顯高于 CA125（64.3%）及 HE4（75%）單獨(dú)檢測(cè)，認(rèn)為血清 HE4和CA125聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)診斷中也具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

3 CA125聯(lián)合間皮素（Mesothelin）

間皮素（Mesothelin）是一種存在于細(xì)胞表面的蛋白，通過(guò)糖基磷脂酰肌醇錨于細(xì)胞膜，Chang K等[15]研究發(fā)現(xiàn)間皮素可能與細(xì)胞黏附有關(guān)，可能存在分子識(shí)別和支持的作用，可能還是細(xì)胞信號(hào)的受體。其在正常組中表達(dá)較少，幾乎是不表達(dá)，但是當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變時(shí)，其含會(huì)大大增加，Mesothelin尿液中含量在2.7 g/L以上，血清中含量在4.6 g/L以上者為陽(yáng)性。

血清間皮素作為卵巢癌診斷標(biāo)志物的研究已有多次報(bào)道，王玲[16]研究發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌患者血清及尿液中的Mesothelin和血清中的CA125含量高于良性腫瘤患者和健康對(duì)照組，且在不同疾病階段患者血清及尿液中的Mesothelin和血清中的CA125含量不同，隨著疾病進(jìn)展，其含量增加。結(jié)果顯示血清間皮素與血清CA125聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的敏感度為96.7%，特異度為95.6%，高于血清間皮素單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度及特異性。苑中甫等[17]研究結(jié)果顯示聯(lián)合檢測(cè)卵巢癌患者血清、尿液中的間皮素及血清中的CA125診斷卵巢癌的靈敏度及特異性與單一或者任意兩者聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度及特異度相比均具有一定的優(yōu)勢(shì)。由此可以看出，內(nèi)皮素及CA125在上皮性卵巢癌的表達(dá)較高，同時(shí)與疾病進(jìn)展有關(guān)，可以作為臨床上對(duì)于卵巢癌的診斷指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)能為更多的卵巢癌患者帶來(lái)希望。

4 CA125聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種高度糖基化的堿性蛋白，作為目前作用最強(qiáng)的促血管生長(zhǎng)因子之一，對(duì)腫瘤血管生成及血管通透性增加有重要的調(diào)節(jié)作用，能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移[18]。有研究顯示VEGF在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)增高，VEGF高表達(dá)是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但并不是獨(dú)立的因素。糖鏈抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）是從乳腺癌的肝轉(zhuǎn)移灶中得到一種腫瘤相關(guān)糖蛋白，并以其作為免疫原制作的單克隆抗體B及CC識(shí)別的糖鏈抗原。血清CA72-4＜6 U/mL為正常（參考）值。異常升高在各種消化道腫瘤、卵巢癌均可產(chǎn)生。

倪鐵鈞等[19]對(duì)VEGF、CA125及CA724進(jìn)行檢測(cè)分析，利用ROC曲線評(píng)價(jià)3種指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的效能。當(dāng)對(duì)照組設(shè)為卵巢良性疾病和健康女性時(shí)，CA125的ROC卵巢癌曲線下面積 （AUC）0.834大于VEGF（0.792）、CA724 （0.711），3 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的 AUC 是 0.921，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)AUC大于單項(xiàng)檢測(cè)，認(rèn)為VEGF、CA125、CA724三種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)能有效提高卵巢癌診斷的準(zhǔn)確度，對(duì)卵巢癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷有重要的臨床意義。

5 結(jié)語(yǔ)

腫瘤標(biāo)志物是與腫瘤的生長(zhǎng)密切相關(guān)的一組蛋白質(zhì)，是腫瘤細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)；近年來(lái)，應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測(cè)卵巢腫瘤的生長(zhǎng)狀況給臨床治療上帶來(lái)應(yīng)用價(jià)值。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在臨床上已應(yīng)用多年，但在應(yīng)用過(guò)程中，單指標(biāo)檢測(cè)雖然可以診斷出卵巢惡性腫瘤，但存在著特異性不強(qiáng)、靈敏度低等缺點(diǎn)。為了提高對(duì)卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性，臨床上常將幾項(xiàng)相關(guān)的標(biāo)志物組成聯(lián)合標(biāo)志物組。以上研究表明聯(lián)合檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物敏感性高于單獨(dú)檢測(cè)，可提高卵巢癌診斷準(zhǔn)確性，并降低卵巢癌診斷的漏診率。目前聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物的結(jié)果沒(méi)統(tǒng)一性，且還處于初級(jí)階段，有待于進(jìn)一步研究。

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