膽囊收縮素在焦慮相關障礙中的作用探討

鄭 倫，鄭希耕

1 膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)系統概述

CCK 是一種典型的腦腸肽，廣泛分布于胃腸道和中樞神經系統，是迄今為止所發(fā)現的腦中含量最高、分布最廣泛的神經肽之一。115 個氨基酸構成的前體分子經加工后以多種生物活性分子形式存在，如CCK58、CCK39、CCK33、CCK22、硫酸化的CCK8、CCK7 等，在中樞神經系統中含量最多且具有最高活性的是C 端硫酸化的八肽化合物片斷CCK8。含有CCK的神經元廣泛分布在中樞神經系統中，尤其在皮層邊緣結構中分布眾多。CCK 能神經主要的投射包括:室旁核、室周區(qū)、內側視前區(qū)和環(huán)狀核［1］。神經解剖研究提示，CCK 與多巴胺(dopamine，DA)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)以及γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)等經典神經遞質共存，與DA 共存的CCK 主要位于腹側被蓋區(qū)的神經元中，這些神經元投射到伏核核心部和殼部、嗅球以及前額葉皮層;與Glu 共存的CCK 主要位于前額葉皮層，這些CCK 神經元發(fā)出大量神經纖維到背側紋狀體。

CCK 受體可以分為1、2 兩型，二者均為G -蛋白偶聯受體超家族。1 型受體主要分布在胃腸道，中樞神經系統分布較少;2 型受體分布廣泛，特別是在DA 神經投射密集的區(qū)域。以大鼠為例，CCK1 受體分布在孤束核、最后區(qū)、腳間神經核、下丘腦，而前額葉皮層、杏仁核和海馬分布不多;CCK2受體主要分布于整個大腦皮層、基底神經節(jié)、紋狀體、海馬、下丘腦、杏仁核、腹側背蓋區(qū)。CCK 通過與靶細胞膜上的特異性受體結合而發(fā)揮膽囊收縮、胰酶分泌、延緩胃排空和抑制食欲等外周消化系統的生理作用，更為重要的是CCK 系統在攝食控制、學習記憶、焦慮反應、疼痛調解、神經精神異常以及DA、五羥色胺和阿片系統控制的藥物依賴和戒斷過程等中樞神經系統功能中發(fā)揮重要作用。

2 CCK 在焦慮相關障礙中的作用

焦慮和恐懼是一種重要的具有適應性意義的情感反應，有助于個體應對威脅自身安全的危險情景。對于外界應激出現的短暫焦慮傾向可以誘發(fā)適當的生理反應，這對于所有的高等動物來說具有重要的生存意義。焦慮狀態(tài)由多種復雜的抑制、興奮機制所調控，這些機制在一個高級動態(tài)的方式下相互作用，以使機體在非應激情景下維持適當的情感性反應水平，對于潛在的危險能夠迅速做出反應，在應激狀態(tài)下維持恰當的適應性行為反應，當威脅事件結束后快速恢復到正常的情感狀態(tài)。與此相反，如果焦慮感受在應激原作用下過于強烈，應激事件結束后持續(xù)存在，在沒有潛在威脅的情況下也能被誘發(fā)，并與非適應性的行為反應有關，即可從整體上診斷為“焦慮障礙”(anxiety disorder)。

根據美國精神學協會 (American Psychiatric Association，APA)發(fā)布的精神疾病診斷和統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，急性應激障礙(Acute Stress Disorder)、廣泛性焦慮障礙(Generalized Anxiety Disorder)、強迫障礙(Obsessive -Compulsive Disorder)、創(chuàng)傷后應激障礙 (Posttraumatic Stress Disorder，PTSD)、社交恐怖癥(Social Phobia)等都屬于焦慮障礙范疇。本研究首先從應激情景對于內源性CCK 系統的激活作用入手，綜述內源性CCK 釋放量和受體在應激作用下的改變;然后就外源性CCK 制劑對于焦慮障礙的作用展開論述，考慮到PTSD 在病因的嚴重程度、臨床表現特點等方面與其他焦慮障礙的區(qū)別，本研究單獨敘述CCK 在PTSD 中的作用，其他焦慮相關障礙暫不進行區(qū)分，一并在“焦慮相關障礙”中統一論述。

2.1 CCK 系統可被多種應激情景激活 CCK 系統在焦慮相關障礙中具有重要作用，CCK 系統可被多種應激和沖突情景激活。Philipp 等［2］發(fā)現即將進行馬拉松比賽的選手血漿中CCK樣免疫物質水平升高，說明CCK 是預期應激的一個重要調控指標;再如，van 等［3］對體驗過一次CCK4 注射后驚恐反應的被試，用再次注射CCK4 作為威脅誘發(fā)的預期焦慮研究中，被試表現出明顯的焦慮癥狀，且功能磁共振成像(FMRI)顯示焦慮相關腦區(qū)被激活;而這些預期性的焦慮緊張反應是焦慮障礙的重要內涵。自殺人群大腦組織取樣研究顯示，額葉皮層CCK 受體數量和親和力常數(affinity constants)顯著高于控制組，而自殺是焦慮/抑郁精神疾病嚴重的后果。

動物研究同樣提示，焦慮樣應激處理可以造成CCK 系統的激活。Nevo 等［4］采用微透析和放射免疫分析技術發(fā)現，2 min 的乙醚麻醉或者30 min 的束縛應激可以造成大鼠皮層CCK樣物質顯著增加;系統注射α2 受體拮抗劑育亨賓 (yohimbine)5 mg/kg可以造成CCK 樣物質持續(xù)2.5 h 的上升，同時動物的理毛、呆滯、牙顫等焦慮樣行為也顯著增加;而抗焦慮藥物地西泮(diazepam)5 mg/kg 的前處理可以完全拮抗乙醚麻醉、束縛應激或育亨賓處理造成的CCK 樣物質釋放的增加。這些結果提示，皮層的CCK 能神經傳遞在大鼠焦慮相關行為中增加，而地西泮的抗焦慮作用可能與其對于皮層CCK 能神經元的抑制性作用有關。Pratt 等［5］的研究發(fā)現致焦慮藥物苯二氮卓類受體反義激動劑FG7142 可以增加杏仁核和海馬處編碼CCK 前體mRNA 的水平。除了束縛、電擊等物理性應激處理外，Becker 等［6］指出在社會性應激—預期的社會挫敗應激處理下，挫敗大鼠的焦慮樣行為與前額葉皮層細胞外CCK 水平的增加相關，且可以被抗焦慮制劑地西泮所拮抗;非挫敗大鼠在行為反應和CCK 釋放上均沒有改變。

高架十字迷宮(elevated plus -maze，EPM)是基礎研究中經常使用的焦慮測試模型。根據大鼠EPM 中表現出的高、低探索行為將大鼠分為低焦慮組和高焦慮組，高焦慮大鼠海馬中CCK 受體數量顯著低于低焦慮組和籠中控制組大鼠，額葉皮層CCK 受體數量則顯著高于低焦慮大鼠，說明CCK 受體的改變存在腦區(qū)特異性，而在致焦慮劑FG7142 的急性處理下，大鼠額葉皮層CCK 受體結合力出現明顯的上調?？謶忠谆捏@嚇反射(fear -potentiated startle，FPS)是一個條件化學習過程，對于焦慮和恐懼是一個敏感的行為測試指標。驚嚇反射基值高低不同的大鼠其杏仁核CCK2 受體結合力沒有差異;而經過條件性訓練后的恐懼易化驚嚇反射水平高的大鼠基底外側杏仁核(basolateral amygdala，BLA)和中央杏仁核(central amygdala，CeA)的CCK2 受體結合力下降，伏核處CCK2 受體結合力無差異。這個結果提示，驚嚇反射水平高的大鼠杏仁核受體結合力下調與運動性的基值或知覺個體差異無關，是條件化過程中腦區(qū)特異性的結果。而CCK2 受體的下調可能是受體活性上升的結果，是CCK 系統活性上調的一種代償性反應。同時，EPM 中高焦慮動物額葉皮層CCK 受體數量上調，而在FPS 測試中高焦慮動物杏仁核CCK2 受體結合力下降，提示我們在應激處理下CCK 系統出現腦區(qū)特異性的反應性改變。

使用tTA/tetO 誘導轉基因方法，小鼠前腦神經元CCK2 受體的過表達可以顯著增加其受體的結合能力。這種轉基因小鼠在一系列焦慮/恐懼行為測試中(曠場測試、社會互動測試、條件性恐懼測試)穩(wěn)定地表現出焦慮樣行為(anxiety - like behaviors，ALB)增加。臨床上廣泛應用的抗焦慮制劑地西泮可以顯著降低這些焦慮樣行為。眾多研究提示，CCK 的作用取決于內源性CCK 能神經的基礎活動性水平，這很大程度上由CCK2 受體表達水平決定，通過受體的過表達提升CCK 能神經的反應性對于焦慮的表達具有重要的作用。敲除受體或者使用受體的反義寡核苷酸在條件性恐懼模型和EPM 測試中具有抗焦慮作用;受體缺失小鼠與其野生型相比在明暗箱測試中探索行為增加，這些實驗證據進一步從反方向證明2 型受體缺乏可能會造成個體焦慮水平的下降。上述結果提示，不論是臨床研究還是基礎動物實驗，外源性應激處理會造成中樞CCK系統的激活，CCK2 受體在焦慮行為的表達中發(fā)揮重要作用。

2.2 CCK 制劑在焦慮相關障礙中發(fā)揮重要的調控作用 臨床研究發(fā)現，外源性注射CCK2 受體激動劑CCK4 具有誘發(fā)焦慮和驚恐反應的作用，Abelson 等［7］發(fā)現靜脈內注射CCK4 可以在正常人和驚恐障礙患者中誘發(fā)驚恐障礙;McCann 等［8］也指出具有廣泛性焦慮或者驚恐障礙的患者對于受體拮抗劑的抗焦慮作用更為敏感。急性注射L-365，260 可以拮抗CCK4 在驚恐患者和五肽胃泌素(pentagaserin，CCK 激動劑)在健康志愿者中誘發(fā)的驚恐樣反應。

Rataud 等［9］研究發(fā)現，小鼠系統注射CCK2 受體拮抗劑L-365，260 的劑量與EPM 測試中開放臂的進入次數和停留時間正相關，即具有抗焦慮作用。而Raud 等［10］發(fā)現，CCK2受體缺乏小鼠，在EPM 中焦慮水平降低。這些結果提示CCK2受體拮抗劑可以降低動物在EPM 測試中的焦慮反應。FPS 測試中，Josselyn 等［11］的結果提示，系統注射CCK2 受體拮抗劑L-365，260 (0.1，1.0，10.0 mg/kg)前處理不影響聽覺驚嚇反射的基值，但劑量依賴地降低恐懼易化的驚嚇反射幅度。這說明L-365，260 對于恐懼易化驚嚇反射的減弱作用并不是由于運動反應性的整體下降造成的，而是選擇性地影響了條件化過程。大鼠腦室內注射CCK2 受體激動劑五肽胃泌素可以劑量依賴性地促進聽覺驚嚇反射的長時程增強，在相同的藥物作用時程內對于運動性沒有影響。杏仁核內微量注射CCK2 受體激動劑五肽胃泌素(0，0.01，0.1，1，10 nmol)以劑量依賴形式增加聽覺驚嚇反應。應用最高劑量時，驚嚇反應升高的幅度比注射前高90%;在相同的時程內CCK2 受體激動劑對于運動性沒有影響，說明其對于驚嚇反應的促進作用并非因為非特異性運動增加所致;相同劑量的CCK2 受體激動劑在紋狀體或伏核沒有促進驚嚇反射的作用;系統注射CCK2 受體拮抗劑L-365，260 (0.1 mg/kg)可以減弱杏仁核內注射CCK2 受體激動劑對于驚嚇反射的促進作用，而腦室內注射CCK2 受體激動劑對于驚嚇反射的促進作用可以通過杏仁核內微量注射CCK2 受體拮抗劑所阻斷。這些結果提示CCK 通過杏仁核內的2 型受體對于驚嚇反射發(fā)揮調控作用。

2.3 CCK 在創(chuàng)傷后應激障礙中的作用和機制 創(chuàng)傷后應激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)是焦慮障礙中的一種，指個體經歷極度威脅其生命的嚴重創(chuàng)傷性事件后出現的一種慢性、耗竭性的精神障礙。2000 年，美國精神病學協會在精神疾病診斷和統計手冊第4 版(DSM -Ⅳ)中重新修訂了有關PTSD 的診斷指標，即創(chuàng)傷經歷史以及滿足下述三個癥狀中的兩項:插入性回憶、回避/麻木癥狀、高喚醒。PTSD 患者靜脈內注射CCK4 可以引起焦慮、驚恐癥狀，但并沒有誘發(fā)明顯的回閃癥狀，說明驚恐癥狀與高度焦慮并不是誘發(fā)創(chuàng)傷后回閃出現的必須條件性刺激，同時也說明兩者的神經機制并不一致。

PTSD 三個維度的癥狀中，“再次體驗” (re -experience)是PTSD 患者非常特異性的癥狀之一，創(chuàng)傷經歷以思維、回憶、感知覺、夢境等多種方式重現。條件性恐懼是對PTSD“再次體驗”癥狀的模擬，是PTSD 再次體驗癥狀的重要前提。在情境條件性恐懼動物模型中，大鼠接受5 min 不可逃脫足部電擊處理，24 h 后動物再次放入電擊箱中測試5 min 的呆滯行為反應。訓練前30 min 和測試前30 min 注射CCK2 受體拮抗劑LY288513 (0.3 mg/kg)和PD135158 可以減弱條件性恐懼反應的獲得和表達，訓練后5 min 注射CCK2 受體拮抗劑則不能顯著降低條件性恐懼反應的表達。Tsutsumi 等［12］發(fā)現，連續(xù)6 天側腦室內注射CCK2 受體反義寡聚脫氧核苷酸(antisense oligodeoxynucleotide)，然后大鼠接受30 min 不可逃脫足部電擊處理;24 h 后，大鼠再次放入電擊箱中5 min 內的呆滯行為降低，說明CCK 對于大鼠恐懼行為的表達具有重要作用?？紤]到CCK 與DA 的重要交互作用，在情境條件性恐懼模型中Izumi［13］發(fā)現，系統注射CCK2 受體拮抗劑LY288513 (3 mg/kg)可以促進條件性恐懼誘發(fā)的大鼠前額葉皮層DA 代謝產物二羥苯乙酸(dihydroxy -phenyl acetic acid，DOPAC)的含量，這提示前額葉皮層DA 的活性可以調控CCK2 受體拮抗劑的抗焦慮作用。

天敵應激和天敵氣味應激對于嚙齒類動物來說是一種強烈的社會性應激處理，也是廣泛應用的PTSD 動物模型之一。Pavlasevic 等［14］發(fā)現貓暴露處理、貓氣味暴露處理下大鼠的腹側紋狀體、背側紋狀體、嗅球、額葉皮層、中央皮層、中央杏仁核以及孤束核可以檢測到CCK8 和CCK4 含量的增多。5 min的貓暴露處理會造成大鼠一周后EPM 測試中焦慮樣行為的升高;天敵應激處理前30 min、處理后30 min 封閉CCK2 受體則可以抑制一周后EPM 測試反應的升高，而且自發(fā)運動或探索行為不受影響。Wang 等［15］發(fā)現PVGhooded 大鼠在天敵應激測試中比Sprague - Dawley 大鼠表現出更多的呆滯行為。應用cDNA 基因芯片和RT-PCR 技術發(fā)現，PVGhooded 大鼠CCK2受體在皮層高表達。CCK2 受體拮抗劑LY225910 可以將PVGhooded 大鼠呆滯行為從87%降至16%，然而激動劑CCK4 對于PVGhooded 大鼠的呆滯行為沒有影響;相反，CCK4 可以將Sprague - Dawley 大鼠的呆滯行為從9% 升高至31%，LY225910 對于Sprague-Dawley 大鼠的呆滯行為卻沒有顯著影響。Farook 等［16］進一步研究發(fā)現，在連續(xù)七天的反復天敵應激處理下，兩個種系大鼠的呆滯行為逐漸降低，即在相同應激反復處理下出現了習慣化反應;第八天系統注射選擇性CCK2受體激動劑BC264 (0.3 mg/kg)可以逆轉PVGhooded 大鼠呆滯行為的習慣化(也就是說增加了PVGhooded 大鼠的呆滯行為)，但在Sprague -Dawley 大鼠上卻沒有作用。這個結果與Wang 等［15］的研究結果有相左之處，2 型受體激動劑CCK4 對于PVGhooded 大鼠的呆滯行為沒有顯著影響，但同樣為2 型受體激動劑的BC264 卻可以逆轉PVGhooded 大鼠在反復天敵應激處理下呆滯行為的習慣化。造成這個差異的原因可能為“呆滯行為”與反復應激處理下“呆滯行為的習慣化”分別反映了“急性應激反應”與“相同應激處理下應激反應的習慣化”兩種不同的行為范式，而這兩種行為范式下PVGhooded大鼠的CCK 系統及其對于CCK2 受體激動劑的反應不同。此外，Huang 等［17］研究指出CCK2 受體存在兩種亞型 (2A 和2B);由此，并不是所有的CCK2 受體激動劑都誘發(fā)相同的行為反應，Derrien 等［18］發(fā)現激活2A 亞型的激動劑具有致焦慮作用，而Taghzouti 等［19］指出BC264 是激活2B 亞型的CCK2 受體激動劑，沒有致焦慮作用。

2.4 CCK 的“狀態(tài)依賴性”機制 雖然CCK 制劑在臨床和動物研究中得到了一些一致的結論，但有些實驗結果卻不能整合甚至相互矛盾。首先，有些動物研究發(fā)現CCK8 或CCK4 不具有致焦慮作用［12］;其次，受體拮抗劑在一些臨床和動物實驗中不具有抗焦慮作用，如選擇性CCK2 受體拮抗劑L -365，260、CI-988 對于驚恐患者沒有明顯的抗焦慮/驚恐作用;再次，一些研究無法復制其他實驗中受體激動劑或拮抗劑的作用。至于這些相互矛盾結果的原因，有研究者指出與實驗程序、動物的性別和年齡有關、受體的結合力等有密切關系。Bradwejn 等［20］的臨床研究發(fā)現，具有廣泛性焦慮或者驚恐障礙的患者對于CCK 受體拮抗劑的抗焦慮作用更為敏感。同樣，Cohen 等［21］也發(fā)現CCK2 受體激動劑只有在應激動物中可以誘發(fā)明顯的致焦慮作用。急性注射L -365，260 可以拮抗CCK4在驚恐患者和五肽胃泌素在健康志愿者中誘發(fā)的驚恐樣反應，即CCK2 受體拮抗劑不能影響焦慮狀態(tài)的基值，但是可以調控升高的焦慮狀態(tài)。動物研究提示，低應激狀態(tài)中小鼠自由探索范式下的新穎恐懼(neophobia)反映個體穩(wěn)定的“特質焦慮”，而小鼠在明暗箱選擇中明箱的停留時間反映個體在應激刺激下的“狀態(tài)焦慮”。CCK2 受體拮抗劑PD135158 只能增加小鼠在明暗箱測試中的明箱停留時間，降低焦慮水平;但對于自由探索情景下新穎恐懼反應沒有作用，這說明PD135158 只對于恐懼誘發(fā)情景下的狀態(tài)焦慮有作用。這些實驗結果提示，外源性致焦慮制劑CCK2 受體激動劑注射或前期應激處理是CCK2 受體發(fā)揮抗焦慮作用的重要前提條件。

前文已經提到，不同種系動物的焦慮和恐懼反應差異與CCK2 受體表達水平的不同有關。在天敵應激處理下PVGhooded 大鼠比Sprague-Dawley 大鼠表現出更高的焦慮恐懼行為，且在皮層區(qū)有更多的CCK2 受體表達;而CCK2 受體拮抗劑可以選擇性地降低PVGhooded 大鼠在天敵應激處理下的呆滯行為，對于Sprague -Dawley 大鼠卻沒有顯著影響，CCK2 受體激動劑可以選擇性地增加Sprague -Dawley 的呆滯行為。前腦神經元CCK2 受體過表達的小鼠在一系列焦慮/恐懼行為測試中(曠場測試、社會互動測試、條件性恐懼測試)穩(wěn)定地表現出焦慮樣行為。焦慮的行為表達與CCK 能神經“反應性”的上升有關，而受體的數量和活動性在其反應性中起決定性作用。也就是說2 型受體的數量在個體是否表現出高焦慮行為以及CCK2 受體拮抗劑能否發(fā)揮抗焦慮作用中起重要作用。

從以上實驗結果我們可以看出，應激經歷、個體CCK 系統的激活程度和先天個體差異(釋放、受體數量、受體結合力)之間的交互作用，決定了個體焦慮/恐懼行為的表達、對于外源性致焦慮制劑CCK4 的反應性以及對于CCK2 受體拮抗劑抗焦慮作用的反應性，這可能可以至少部分上解釋CCK 系統的“狀態(tài)依賴性”機制。事實上，所謂“狀態(tài)依賴性”是一個較為模糊的概念，簡而言之即為“個體經歷應激”后應激相關神經機制和行為反應的一種“激活狀態(tài)”，在這種狀態(tài)下，個體在處理效應和個體差異交互作用之下表現出對于CCK 激動劑和拮抗劑的“高反應”，而在沒有應激處理的基礎水平上則缺乏這種高反應。考慮到CCK 與眾多經典神經遞質共存，而DA、Glu 等在應激處理下的行為和分子改變中發(fā)揮重要作用，因此除了CCK 系統本身之外，與其共存的神經遞質及二者之間的相互作用可能也在“狀態(tài)依賴性”特征中發(fā)揮不可或缺的作用。

3 CCK 與DA 系統的交互作用

負性生活事件對于個體的應激是造成焦慮的重要外因。眾研究提示，中腦邊緣DA 系統在調控個體應對應激、情緒控制，以及焦慮和恐懼反應中發(fā)揮著重要作用。動物研究提示，多種形式應激處理下如不可逃脫的電擊、束縛應激，以及與電擊匹配的條件性線索(conditioned stimulus)等都可以增加前額葉皮層、伏核、杏仁核等DA 投射區(qū)細胞外的DA 水平;并且前額葉皮層、伏核中DA 系統活動性的改變在調節(jié)個體應對應激事件上發(fā)揮重要作用。神經解剖研究顯示，中腦邊緣系統超過40%的DA 神經元含有CCK，伏核是CCK 與DA 發(fā)生交互作用的重要腦區(qū)，伏核的激活可以增加防御反應的可能性以及運動過程，因此對有害情況做出最初的防御反應時，需要中腦伏核DA 系統的激活。

腹側被蓋區(qū)CCK 與DA 共存在一個神經元內，這個特征使神經元具備了根據刺激方式和刺激部位的不同而變化反應方式的可能。CCK 儲存在大而致密核心囊泡中，DA 則儲存在小而清亮的囊泡中。當動作電位頻率較低、時間較短時，鈣離子只在靠近鈣離子通道的區(qū)域增加，這些增加的鈣離子很快就被末端多種攝取機制和緩沖系統所減少，因而只有靠近激活區(qū)域的含有神經遞質DA 的囊泡才會釋放。儲存神經肽CCK 的大而致密核心的囊泡分散于突觸末端，只有高頻率的、持久的動作電位作用引起鈣離子含量迅速的升高，才能使分散分布的致密核心囊泡釋放神經肽。Tanganelli 等［22］指出應激處理下中腦邊緣DA 神經元高強度的興奮性輸入會造成DA 與CCK 的共同釋放，而DA 在個體應激狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，這可能是CCK“狀態(tài)依賴性”的機制之一。

神經化學和行為研究都證實CCK 對于中腦邊緣系統的DA傳遞具有重要的調節(jié)作用。應用微透析考察將大鼠從熟悉環(huán)境轉移到新穎環(huán)境過程中伏核處CCK8 對細胞外DA 及其代謝物的作用，結果顯示大鼠在熟悉環(huán)境中，注射25 pmol CCK8 可以立即促進DA 釋放，注射停止后快速回復到正常水平;沒有CCK8 處理，將大鼠從籠中轉移到四孔箱時會誘發(fā)伏核后部短暫的DA 釋放增加，代謝水平也同時增加;CCK8 注射處理后，將大鼠轉移到四孔箱中大鼠伏核后部DA 釋放水平長時程升高;且只有在接受四孔箱轉移處理的大鼠身上能觀察到CCK8在EPM 宮中的致焦慮作用，這些結果提示我們，伏核DA 神經元可以被環(huán)境的改變所激活，而外源性CCK8 對于細胞外DA 水平影響的程度以及焦慮反應取決于這些神經元在CCK8處理前的活動性。這說明外源性CCK 在個體經歷應激狀態(tài)下對于DA 釋放的促進作用會加強。但是，Rotzinger 等［23］的研究卻發(fā)現激活伏核處CCK2 受體可以減弱鉀離子激活的DA 釋放，減少細胞外DA 濃度，同時拮抗伏核處DA 突觸后的作用。Li 等［24］的活體外研究提示，1 nmel CCK8 可以顯著增加伏核對于DA 激動劑的受體結合KD 值(KD 值是配體-受體復合物的平衡解離常數，KD 值越大親和力越低);腦室內注射CCK8 30 min 后，前腦對于DA 受體激動劑的受體結合KD 值顯著升高。這些結果說明，CCK8 對于紋狀體DA 受體的親和力具有重要的調控作用，即CCK8 可以降低DA 受體激動劑結合區(qū)域的表觀親和力。造成這些結果上的不一致可能是由于測量部位不同、時程因素。

4 目前存在的問題及臨床應用展望

CCK 系統在中樞神經系統中通過與相應受體結合、對其他神經遞質的釋放和受體親和力發(fā)生影響等方式在精神病理、學習記憶、痛覺感受等方面發(fā)揮著廣泛而深入的作用。研究者對于CCK2 受體激動劑和拮抗劑在焦慮相關精神障礙中的作用進行了系統的考察，CCK2 型受體對于焦慮相關障礙的拮抗作用得到了眾多研究者的關注;此外，Hughes 等［25］指出長期應用CCK2 受體拮抗劑不會造成依賴或者誘發(fā)戒斷反應，這有利于焦慮障礙的長期治療。但是，目前對于其“狀態(tài)依賴性”的操作性量化指標及其具體的神經機制了解的還不夠深入;CCK 與DA 的交互作用在應激狀態(tài)、時程、腦區(qū)等方面的神經解剖、形態(tài)學、電生理、藥理學、分子生物學研究還需要進一步整合和拓展;此外，外源性CCK 化合物的作用受到CCK 片段、作用腦區(qū)、受體分布、受體結合特點或親和力程度等方面的影響，比如說2 型受體拮抗劑CI-988 較弱的藥動學特征可能是其在臨床研究中缺乏抗焦慮作用的原因之一，開發(fā)親和力更強的2 型受體工具藥對于我們更好地認識其作用機制及應用于臨床具有重要意義。此外，考慮到特質焦慮是一種對于多種應激原產生焦慮性質反應的長時程整體趨勢，狀態(tài)焦慮描述的是在特定情景下的一種短暫焦慮體驗，如何在臨床應用中更好地應用CCK2 受體拮抗劑降低個體狀態(tài)焦慮的“狀態(tài)依賴性”作用特征，尤其值得我們深入思考。

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