轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1與惡性腫瘤關(guān)系的臨床研究進(jìn)展

彭 曄，張旭剛，王艷玲，楊秀芳，周立強(qiáng)，胡 潔

近年來，隨著人們生活環(huán)境的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增加，已成為繼心血管病之后的第二大非傳染性疾病，其病死率有逐年上升的趨勢(shì)。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與“免疫逃逸”關(guān)系密切，腫瘤細(xì)胞分泌的多種免疫抑制因子(tumor-derived immunosuppressive factor，TDSF)是構(gòu)成免疫逃逸的重要因素之一。在眾多的免疫抑制因子中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)近年研究較多，且多發(fā)現(xiàn)在腫瘤中，包括：肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、卵巢癌等患者的血清中TGF-β1均有不同程度升高，并已證實(shí)TGF-β1與這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在密切關(guān)系，但系統(tǒng)概述并不充分，本文對(duì)TGF-β1與惡性腫瘤的關(guān)系做一綜述。

1 TGF-β1的分子結(jié)構(gòu)及來源

TGF-β是1983年首先從人的血小板中成功提取的、一種對(duì)多種細(xì)胞具有刺激或抑制作用的多功能因子。人體內(nèi)的主要存在形式是TGF-β1，基因定位于19 q 1 3.2，19 q 1 3.1，隸屬二聚體多肽增長(zhǎng)因子家族成員，是由兩個(gè)結(jié)構(gòu)相同或相近、分子量為12.5 kDa的亞單位借助二硫鍵連接的雙體，具有廣泛的生物學(xué)活性，是最常見的腫瘤細(xì)胞正調(diào)節(jié)因子，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。機(jī)體多種細(xì)胞都可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β，體外非活性狀態(tài)的TGF-β可通過酸性環(huán)境被活化；在體內(nèi)，酸性環(huán)境多存在于骨折附近及正在愈合的傷口。一般來說，在細(xì)胞分化活躍的組織中，常含有較高水平的TGF-β，如成骨細(xì)胞、腎臟、骨髓和胎肝的造血細(xì)胞中。TGF-β1在人血小板和哺乳動(dòng)物骨中含量最高。

2 TGF-β1 受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGF-β1 受體(transforming growth factor receptor，TβR)根據(jù)分子量大小可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，均為跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶。TGF-β1與細(xì)胞表面的Ⅱ型受體(TβRⅡ)結(jié)合后，TβRⅡ磷酸化為Ⅰ型受體(TβRⅠ)，活化的TβRⅠ磷酸化并激活Smad 2和Smad 3，隨后Smad 2，Smad 3和 Smad 4形成Smad寡聚物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被啟動(dòng)。Ⅲ型受體稱為附屬受體，自身無轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)功能，其功能為促進(jìn)TGF-β1與Ⅱ型受體的結(jié)合。TGF-β家族通過TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、黏附、遷移、凋亡以及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)在胚胎的發(fā)育、成人組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用[1]，同時(shí)也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)。人類基因組共有8種Smad蛋白異質(zhì)體，Smad 2和Smad 3為TGF-β1信號(hào)通路的受體，Smad 4為Smad 1、2、3、5、8的結(jié)合蛋白，Smad 6和Smad 7是TGF-β1信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子[2]，當(dāng)Smad 7的表達(dá)發(fā)生紊亂時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)TGF-β1的應(yīng)答發(fā)生紊亂，加速細(xì)胞惡化。

3 TGF-β1的生物學(xué)功能

TGF-β1是一種具有多功能生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，既可通過自分泌、也可通過旁分泌調(diào)節(jié)人體組織細(xì)胞的生物學(xué)活動(dòng)，廣泛存在于正?；蛘甙┳兊慕M織中，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程，具有增強(qiáng)上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲能力、促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。在正常細(xì)胞生長(zhǎng)過程中，TGF-β1是負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可使細(xì)胞停滯于G1期，抑制細(xì)胞過度增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化或凋亡。在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，TGF-β1具有雙重的作用——在腫瘤發(fā)生早期，TGF-β1可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖使腫瘤組織表達(dá)少量TGF-β1，起到抑制腫瘤形成的作用；隨著腫瘤的進(jìn)展，TGF-β1卻可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤細(xì)胞大量分泌TGF-β1，并獲得由其導(dǎo)致的對(duì)生長(zhǎng)抑制的耐受。腫瘤細(xì)胞遷移并侵襲正常組織，呈現(xiàn)惡性增殖現(xiàn)象，更多的TGF-β1被表達(dá)。隨著TGF-β1合成分泌量的增加，作用于周圍基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制現(xiàn)象不斷增強(qiáng)，并協(xié)同促進(jìn)血管生成作用，加劇了腫瘤細(xì)胞的不斷生長(zhǎng)[3]。

3.1 TGF-β1誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸 所謂腫瘤“免疫逃逸”，是指惡性腫瘤逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視，使腫瘤免受宿主免疫系統(tǒng)攻擊而持續(xù)生長(zhǎng)的現(xiàn)象。雖然機(jī)體內(nèi)存在一系列的免疫監(jiān)視機(jī)制，但腫瘤細(xì)胞還是可以通過一種或多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)攻擊或不能激發(fā)特異性抗腫瘤免疫，使得腫瘤得以發(fā)生發(fā)展。腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子在腫瘤免疫逃逸機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。TGF-β1可通過對(duì)腫瘤細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的調(diào)節(jié)，抑制宿主免疫功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。在腫瘤進(jìn)展過程中，腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞又可大量分泌更多的TGF-β1，既可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，又可抑制宿主免疫監(jiān)視功能[4]。

3.2 TGF-β1促進(jìn)腫瘤血管生成 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移伴隨著新生血管的形成。血管形成包括血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)降解的多步驟的復(fù)雜過程。目前，已經(jīng)知道有多種細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子參與了血管形成的調(diào)控，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是最為關(guān)鍵的刺激因子。一些細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子本身并不能直接刺激或抑制血管形成，但是它們卻可以通過調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)而間接發(fā)揮作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，TGF-β1可通過對(duì)VEGF的旁分泌調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的長(zhǎng)入和毛細(xì)血管腔的形成，因此其通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)而發(fā)揮了促腫瘤血管生成作用[5]。

3.3 TGF-β1促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤之所以成為致命性疾病，最主要原因是腫瘤細(xì)胞具有對(duì)臨近正常組織的浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。腫瘤轉(zhuǎn)移過程包括從腫瘤的原發(fā)部位脫離，進(jìn)入周圍基質(zhì)，進(jìn)入循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，黏附在內(nèi)皮細(xì)胞壁向血管外遷移，在遠(yuǎn)處浸潤，血管增生，形成新的轉(zhuǎn)移灶。這一過程包含了復(fù)雜的分子機(jī)制，許多細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、黏附分子和蛋白溶酶參與這一過程。TGF-β1促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：(1)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；(2)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力；(3)誘導(dǎo)腫瘤周圍基質(zhì)環(huán)境改變；(4)促進(jìn)腫瘤血管的形成；(5)抑制宿主免疫監(jiān)視系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。

4 TGF-β1與惡性腫瘤的關(guān)系

TGF-β1參與腫瘤增殖、分化、凋亡等病理生理過程，并可促進(jìn)反應(yīng)性腫瘤間質(zhì)的形成[6]，在多種腫瘤患者血清及腫瘤組織中，均出現(xiàn)TGF-β1高表達(dá)。

4.1 肺癌 目前國內(nèi)研究表明TGF-β1與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)病有關(guān)，NSCLC患者血清TGF-β1水平明顯高于肺良性疾病患者或正常人群，轉(zhuǎn)移患者高于無轉(zhuǎn)移的患者，化療后明顯降低，血清TGF-β1水平可以作為NSCLC患者輔助診斷和疾病觀察的重要腫瘤標(biāo)記物之一[7]。但近期國外的一項(xiàng)研究通過測(cè)量42例晚期NSCLC患者第1～3周期化療前血漿TGF-β1表達(dá)水平，顯示患者生存期縮短與第2、3周期化療前血漿TGF-β1表達(dá)水平升高相關(guān)，但第1、2周期化療前血漿TGF-β1表達(dá)水平不能反映治療效果，血漿TGF-β1可能不是一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)NSCLC化療療效的生物標(biāo)記物[8]。

4.2 食管癌 姜福勝[9]采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA) 檢測(cè)食管癌患者與健康體檢者血清TGF-β1的水平，顯示食管癌患者化療前血清TGF-β1水平顯著高于健康體檢者，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)食管癌患者2周期化療后TGF-β1水平顯著下降，接近健康體檢者。近年國內(nèi)外文獻(xiàn)均有報(bào)道[10-11]，食管癌患者血清TGF-β1水平明顯高于正常人群，且血清TGF-β1水平隨腫瘤分級(jí)的上升也呈升高趨勢(shì)，并與食管癌病情進(jìn)展密切相關(guān)，TGF-β1高表達(dá)的患者大多預(yù)后不良。

4.3 乳腺癌 研究表明與大多數(shù)惡性腫瘤一樣，TGF-β1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展的不同時(shí)期，扮演著不同角色。乳腺癌早期，TGF-β1的負(fù)性調(diào)控作用能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；而在后期，TGF-β1的抑制作用逐漸消失，癌基因的失活和表觀遺傳學(xué)改變，使TGF-β1能夠促進(jìn)腫瘤的運(yùn)動(dòng)能力、侵襲能力以及遷移能力[12]。

4.4 卵巢癌 卵巢癌的發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中占第三位，死亡率卻高居首位。上皮性卵巢癌患者血清TGF -β1水平較正常女性顯著增高，并且與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。國外學(xué)者對(duì)24例已經(jīng)手術(shù)，并術(shù)前給予紫杉醇(PTX)，卡鉑(CBP)方案化療的卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管腫瘤患者的腫瘤組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 mRNA在最佳手術(shù)和PTX，CBP方案高度敏感的患者的瘤組織中表達(dá)明顯低于手術(shù)欠佳和PTX，CBP方案低度敏感的患者，其表達(dá)與臨床病理因素?zé)o關(guān)，晚期患者瘤組織中TGF-β1 mRNA低表達(dá)者較高表達(dá)者預(yù)后好；TβRⅡ mRNA在透明細(xì)胞腺癌和黏液腺癌中高表達(dá)，在漿液性腺癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌中低表達(dá)，與晚期腫瘤相比在早期腫瘤中高表達(dá)；TGF-β1，TβRⅠ，TβRⅡ，TGFβ1 mRNA的表達(dá)與無病生存期相關(guān)，故TGF-β1 mRNA可作為標(biāo)準(zhǔn)PTX，CBP方案化療敏感性的指標(biāo)，能夠鑒別生物學(xué)上的進(jìn)展、高度惡性腫瘤以及預(yù)測(cè)卵巢癌患者的預(yù)后[14]。

4.5 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌患者血清TGF-β1水平較正常人明顯升高，無轉(zhuǎn)移病灶時(shí)也明顯高于正常人，具有很高的診斷敏感性，可以考慮作為臨床評(píng)價(jià)的一種腫瘤標(biāo)記物[15]。劉少平等[16]的研究結(jié)果還顯示術(shù)后TGF-β1水平較術(shù)前顯著降低，結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)患者的血清TGF-β1水平也顯著高于正常人群，結(jié)直腸癌患者血清TGF-β1 水平與腫瘤分化程度、病理分期均呈顯著正相關(guān)，與腫瘤大小相關(guān)，但與腫瘤部位無關(guān)，提示了血清TGF-β1 水平可以作為結(jié)直腸癌的具有一定臨床價(jià)值的腫瘤標(biāo)記物，有助于其臨床診斷、術(shù)后復(fù)發(fā)及高危對(duì)象的監(jiān)測(cè)。

4.6 其他惡性腫瘤 近年來TGF-β1在其他惡性腫瘤中的研究越來越廣泛，激活的TGF-β1信號(hào)系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致口腔癌迅速生長(zhǎng)、增強(qiáng)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增加治療的抵抗，而活化的白介素-6(IL-6)信號(hào)系統(tǒng)可能是口腔癌TGF-β1效應(yīng)的根本機(jī)制。在口腔癌患者的病理樣本中TGF-β1免疫反應(yīng)明顯高于良性上皮細(xì)胞，并且確實(shí)與IL-6染色相關(guān)。病理分期Ⅲ～Ⅳ期的口腔癌患者TGF-β1的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病復(fù)發(fā)、生存期縮短的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[17]。Guo等[18]報(bào)道TGF-β1 C-509T和T869C多態(tài)性可能增加了中國北方地區(qū)人群罹患胃賁門腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[15]。Muinelo等[19]報(bào)道高風(fēng)險(xiǎn)的子宮內(nèi)膜癌確定TGF-β1作為開始侵襲時(shí)的關(guān)鍵因子。唾液腺腺樣囊性癌(SACC)中高轉(zhuǎn)移的SACC-LM細(xì)胞系與其親代低轉(zhuǎn)移SACC-83細(xì)胞系比較，TGF-β1明顯高表達(dá)，外源性增加TGF-β1可以誘導(dǎo)Smad 2磷?；黾覵ACC-83細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，同樣抑制SACC-LM細(xì)胞內(nèi)源性TGF-β1信號(hào)系統(tǒng)，可以抑制癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，故TGF-β1在原發(fā)SACC的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。

5 結(jié)語

總之，TGF-β1的來源及分子結(jié)構(gòu)、受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、生物學(xué)功能及與惡性腫瘤的密切關(guān)系已經(jīng)比較清楚，可以考慮用其來監(jiān)測(cè)某些惡性腫瘤患者的免疫功能，但有關(guān)其是否可以作為惡性腫瘤的診斷、療效判斷、預(yù)后及復(fù)發(fā)指標(biāo)以及與其他免疫抑制因子，如IL-6、IL-10等在惡性腫瘤患者中高表達(dá)是否具有一致性還有待進(jìn)一步研究。

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